Neutropénies

 

 

 

1. Définition

 

Neutropénie = nombre absolu des polynucléaires neutrophiles:

                                               < 1.5 G/L chez l’adulte

                                               < 1.3 G/L chez l’enfant

                                               < 4 G/L le jour de la naissance

 

En deçà de 0.5 G/L on définit l’agranulocytose.

 

Dans la race noire : neutropénie ethnique (par margination excessive, chez 40 % des noirs africains), jusqu’à 0.8 G/L.

 

Deux grands groupes de neutropénies en fonction de l’hémogramme :

 

                - associées à une anémie ou/et une thrombopénie 

                - isolées

 

Les neutropénies peuvent s’observer à tout âge : elles peuvent être aussi bien acquises que constitutionnelles, ces dernières étant plutôt à envisager dans l’enfance.

 

Le risque de la neutropénie est l’infection (bactérienne ou mycosique).

 

L’agranulocytose est une urgence médicale.

 

2. Examen clinique, et degré d’urgence.

 

Préciser le motif de consultation ou d’hospitalisation.

Le patient présente-t-il déjà une maladie connue ? Laquelle ? Prend-il des médicaments pour cette maladie? Lesquels ?

 

Si pas de maladie connue, le patient a-t-il pris un médicament récemment ?

 

L’examen clinique :

notion de fièvre, élevée, récente ?

rechercher des signes d’infection : cutanée, profonde, sévère, … et une éventuelle organomégalie (splénomégalie, hépatomégalie, adénopathies).

L’urgence des investigations est dictée par l’âge, la présentation, l’examen clinique, l’histoire de la maladie et le Nb absolu de neutrophiles sanguins.

Pour les patients asymptomatiques, avec neutropénie modérée isolée, une surveillance est possible pendant quelques semaines, permettant les investigations complémentaires.

 

3. Hémogramme : examen de confirmation et d’orientation.

 

Hémoglobine et N° plaquettes.

 

             Définissent si la neutropénie est isolée ou associée (= bi ou pancytopénie si anémie et/ou thrombopénie).

 

On précisera si l’anémie est normo ou macrocytaire, régénérative ou non

 

Nombre de leucocytes.

 

Chez un patient inconnu au laboratoire, toute neutropénie < 1 G/L retrouvée sur l’automate d’hémogramme nécessite un contrôle sur frottis sanguin.

Neutropénie associée à une hyperleucocytose ? leucopénie ?

 

Sur le frottis sanguin.

 

                                Eliminer les artéfacts de numération leucocytaire (rares) :

 

- leuco agglutination en présence d’EDTA

- mauvaise appréciation du nombre des granulocytes s’il existe un déficit en myéloperoxydase (sur les automates réalisant la formule leucocytaire par cytochimie : Siemens Advia)

 

                               Si neutrophiles encore présents, apprécier leur morphologie :

 

- morphologie normale

- anomalies morphologiques :

 

                * évocatrices d’un état infectieux = granulations anormalement visibles, (appelées granulations toxiques), présence de corps de Döhle, de vacuoles cytoplasmiques, ou hyposegmentation nucléaire.

                * hypersegmentation du noyau dans les carences en B12 ou folates,

                * hyposegmentation nucléaire (de type pseudo Pelger-Hüet) ou défaut de granulations cytoplasmiques évoquant une myélodysplasie

 

- si absence totale de neutrophiles et absence d’autres anomalies : savoir agir en urgence (agranulocytose médicamenteuse ?)

 

                               Examiner les autres leucocytes :

 

- lymphopénie ou hyperlymphocytose, morphologie des lymphocytes (grands lymphocytes granuleux ?)

- monocytopénie (et présence de tricholeucocytes ?) ou hypermonocytose (atypies morphologiques ?)

- rechercher des cellules anormales : myélémie, érythroblastes, érythromyélémie, présence de cellules tumorales (blastes, promyélocytes hypergranuleux, tricholeucocytes)

 

4. Neutropénie associée (avec anémie et/ou thrombopénie)

 

Correspond à une bi- ou une pancytopénie.

 

4.1. Splénomégalie

 

BI- ou pancytopénie modérée, associant hémodilution (augmentation du volume plasmatique) et de séquestration splénique des cellules sanguines.

                * infections sévères bactériennes, hépatites virales ; parfois parasitaires.

                * états inflammatoires ou maladies de système (LEAD, PR)

                * certaines maladies hématologiques (lymphomes)

                * hypertension portale (pathologie hépatique ?).

 

4.2. Aplasie ou hypoplasie médullaire

 

On observe une pancytopénie +/- sévère, sans cellules anormales circulantes.

Origine idiopathique ou secondaire : toxiques, médicaments (tous types, y compris chimiothérapies), virus.

 

4.3. Dysplasies médullaires

 

Souvent on observe une pancytopénie avec anémie macrocytaire, parfois normocytaire.

                * carence en vitamine B12 ou en folates (anémie macrocytaire)

                * syndromes myélodysplasiques

 

4.4. Envahissements médullaires.

 

                Hémogramme : cytopénie(s), sans ou avec des cellules anormales.

                * Leucémies aiguës, leucémie lymphoïde chronique, autres syndromes lymphoprolifératifs, lymphomes, envahissement métastatique (cancers du poumon, sein, rein, prostate).

 

4.5. Myélofibrose

 

Développement du tissu fibreux et raréfaction du volume médullaire utile.

                * Leucémie à tricholeucocytes,

                * Splénomégalie myéloïde évoluée.

 

5. Neutropénie isolée

 

Par définition : pas d’autre anomalie de l’hémogramme (parfois on observe de petites modifications de la NFS).

 

5.1. Agranulocytose toxique ou iatrogène : situation d'urgence.

 

                VOir le document spécifique.

 

5.2. Infections : situation à évoquer en premier lieu.

 

Mécanismes : consommation et margination excessives, parfois toxicité médullaire (moelle devenant hypoplasique).

 

* Les infections virales.

 

Toutes, et notamment : CMV, EBV, Herpès, hépatites, HIV, rubéole, varicelle, oreillons, grippe.

 

                Hémogramme : neutropénie modérée (0.5 – 1 G/L) qui s’installe en 1-2 j, dure 1 semaine. Parfois sont associés : quelques lymphocytes activés, ou plasmocytes, ou un véritable syndrome mononucléosique.

La neutropénie est en général dépourvue de complications infectieuses bactériennes.

 

                    Mécanisme : margination excessive, apparition d’Ac anti neutrophiles, dépression du tissu myéloïde.

 

Remarque. Dans quelques cas (hépatites, HIV, EBV) la cellule souche peut être détruite par le virus et entraîner une pancytopénie par aplasie médullaire, mortelle sans greffe de moelle osseuse

 

* Quelques infections bactériennes 

 

Brucellose, tuberculose, typhoïde.

Les septicémies, surtout à Gram négatifs (anomalies morphologiques des neutrophiles dans ce dernier cas)

 

* Quelques infections parasitaires

 

Leishmaniose, paludisme

 

Attention : nouveaux-nés, malades sous chimiothérapie, dénutris, alcooliques sont plus sensibles aux infections sévères.

 

5.3. Neutropénies immunes.

 

* Neutropénie alloimmune du nouveau-né.

 

Survient dans 0.5 à 2 pour mille naissances.

Début anténatal ou dans les premiers jours de vie.

Symptomatologie infectieuse possible mais peu fréquente (traitement par G-CSF).

 

Hémogramme : neutropénie modérée, parfois sévère (0.3 – 1 G/L)

 

Mécanisme : production par la mère d’Ac IgG contre des Ag des neutrophiles du fœtus (anti HNA-1, appelés aussi NA1 ou NA2, qui sont des motifs du CD16 ou FcγR IIIb), portés par les neutrophiles du père et absents chez la mère). Ces Ac traversent la barrière placentaire et sont détectables parfois jusqu’à 6 mois (le diagnostic se fera par recherche d’Ac chez le Nné et chez la mère).

 

Remarque : il faut différencier cette forme de neutropénie et celles liées à la présence d’Ac antineutrophiles d’une mère ayant une maladie autoimmune (LEAD, arthrite rhumatoïde), qui peuvent aussi traverser le placenta.

 

* Neutropénie autoimmune (primitive) du petit enfant.

 

Le plus souvent entre 3 mois et 2 ans.

Tableau infectieux souvent modéré : 80% des enfants présentent des infections du tractus respiratoire supérieur, des otites, …

N’est pas associée à une maladie autoimmune (sauf parfois une AHAI et/ ou thrombopénie AI).

 

Hémogramme : neutropénie modérée = 0.5 – 0.8 G/L (parfois moins), avec parfois monocytose, éosinophilie, anémie, et thrombocytose.

 

Moelle : richesse normale ou augmentée, avec hyperplasie granuleuse ; pas de cellules anormales.

 

Mécanisme : présence d’Ac antineutrophiles qui détruisent les PNN circulants ou inhibent la granulopoïèse médullaire.

 

Diagnostic porté par la recherche d’Ac anti granulocytes (en IF) et tests d’agglutination (attention : les titres peuvent être faibles). La majorité des Ac sont détectés avec le test GIFT (Granulocyte Immuno Fluorescence Test). Les Ac sont des IgG, souvent anti HNA-1 (= NA1), parfois anti HNA-2 (NA2), ou NB1 [correspond au FcγR IIIb ou CD16].

 

Le principal diagnostic différentiel est la neutropénie cyclique.

 

Dans la majorité des cas disparition spontanée après 6 mois à 2 ans.

 

Un ttt prophylactique antibiotique peut être mis en place ; des cures discontinues de G-CSF sont envisageables.

 

* Neutropénies auto-immunes secondaires (adulte et parfois enfant).

 

Au cours de nombreuses maladies auto-immunes : LEAD, arthrite rhumatoïde, PTAI et certaines AHAI.

Le syndrome de Felty associe : Polyarthrite rhumatoïde (PR) évoluée avec complications (fibrose pulmonaire, vasculite), une splénomégalie et neutropénie sévère < 0.5 G/L. Le risque infectieux est sévère.

Biologie =                   celle d’une PR, avec facteur rhumatoïde positif, hypergammaglobulinémie ; 90% des pts sont HLA–DR4 positifs.

 

Présence d’immuns complexes circulants (ICC, contenant souvent le FR), qui se fixent sur les PNN et induisent leur margination sur les cellules endothéliales.

Des Ac anti PNN sont fréquemment retrouvés, de nature pan – CD16.

Maladie qui a des liens avec la lymphocytose à grands lymphocytes granuleux.

Le ttt G-CSF au long cours est efficace

 

Lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD).

                Neutropénie chez 20% des pts au diagnostic, 50 % en cours d’évolution, en général modérée (0,7-1,5 G/L)

Plusieurs mécanismes envisageables pour la neutropénie : splénomégalie, présence d’Ac anti neutrophiles (IgG), ICC qui se fixent sur les PNN et induisent leur adhésion aux cellules endothéliales.

 

Remarques concernant la recherche d’Ac anti granulocytes

 

Plusieurs tests, avec chacun des avantages et des inconvénients (lourdeur technique, nombre de PNN nécessaire, …)

 

- tests de fluorescence directe GIFT (détection d’Ac fixés sur les PNN du pt en utilisant des Ac anti Ig humaines fluorescents) ou indirect (incubation de PNN normaux avec le sérum du pt, puis recherche des Ac éventuellement fixés sur les PNN).

 

- tests d’agglutination de PNN normaux + sérum du malade et lecture microscopique

 

- test MAIGA : identique au MAIPA des plaquettes, mais ici avec sérum du malade et PNN normaux.

(Par ailleurs des cultures in vitro de progéniteurs en présence de toxiques ou de sérum du malade sont parfois réalisées)

 

5.4. Lymphocytoses à grands lymphocytes granuleux.

 

Divers sous groupes et associations clinico pathologiques dans la classification OMS 2016.

 

Représentent 4% des syndromes lymphoprolifératifs, et sont les plus fréquentes des hémopathies T (voir : phase de dissémination des lymphomes).

 

Hémogramme : neutropénie inconstante (souvent absente les premières années), parfois sévère par la suite, avec signes infectieux (0,2 – 1 G/L) ; associée à une lymphocytose excessive et clonale de grands lymphocytes granuleux (Large Granular Lymphocytes ou LGL) > 0.5 G/L.

 

Phénotype des lymphocytes granuleux : T suppresseur dans 85 % des cas, plus rarement NK.

 

Mécanisme de la neutropénie : destruction des granulocytes et des précurseurs médullaires, qui portent le fas (CD95) par les LGL anormaux qui expriment fortement en surface le Fas L.

 

Aspects moléculaires. Une mutation de STAT3 est fréquente dans les LGL T et NK. Les pts ayant une mutation de STAT5B forment un sous groupe associé à une maladie au potentiel plus agressif.

 

Traitement : chez les pts avec neutropénie sévère et infections récurrentes (méthotrexate, cyclophosphamide, G-CSF en discontinu).

 

5.5. Neutropénies constitutionnelles : toutes très rares

 

Seront plutôt envisagées dans la petite enfance.

 

Remarque : la neutropénie est plus fluctuante chez le petit enfant, et des épisodes courts (8-15j) de neutropénie modérée (1 – 1.5 G/L) ne sont pas rares, attribués à des épisodes infectieux viraux parfois peu apparents cliniquement ; c’est devant une neutropénie vérifiée à plusieurs reprises que l’on évoquera une forme constitutionnelle.

 

* Agranulocytose congénitale de Kostmann(ou agranulocytose infantile ou neutropénie congénitale sévère).

Infections bactériennes très précocement dans la vie, gravissimes.

                Agranulocytose < 0.2 G/L et non fluctuante dans le temps. Souvent petite monocytose, éosinophilie, anémie, thrombocytose.

                Traitement. Efficacité du G-CSF, mais risque à terme de développer un syndrome myélodysplasique ou une LAM.

 

* Neutropénies cycliques

                Enfants ou parfois adultes jeunes. Histoire de fièvres récurrentes, pharyngites, stomatites, parfois d’infections plus graves.

                Hémogramme : neutropénie sévère (souvent < 0.2 G/L) s’étalant sur 3-10 jours (retour à la normale ensuite), et se reproduisant toutes les 3 semaines.

 

* Autres maladies constitutionnelles

                                       Syndrome de Schwachman-Diamond. Maladie autosomique récessive caractérisée par la triade neutropénie (souvent < 0.5 G/L), dysplasie métaphysaire et insuffisance pancréatique.

 

                                       Maladie de Chediak-Higashi. Albinisme oculo cutané, anomalies neurologiques progressives, et présence de volumineuses inclusions gris-bleu ou rosées (=lysosomes anormaux) dans le cytoplasme des neutrophiles, éosinophiles, basophiles et plaquettes. Neutropénie sévère.

 

                                       Dyskératose congénitale. Insuffisance médullaire liée à l’X caractérisée par une pigmentation cutanée anormale, une dystrophie des ongles et une leucoplasie des muqueuses. Evolution vers l’aplasie médullaire, cause majeure des décès.

 

5.6. Neutropénies diverses : anecdotiques.

 

* Aplasie granulocytaire isolée. Maladie acquise caractérisée par l’absence totale ou partielle de neutrophiles, lié à la présence d’Ac IgG ou IgM dirigés contre les précurseurs ou progéniteurs granuleux. L’érythropoïèse et la thrombopoïèse sont normales. La thymectomie est inefficace, et des ttts immunosuppresseurs (stéroïdes, Ig IV, endoxan) ont une certaine efficacité.

 

* Déficit en cuivre (mais possible anémie microcytaire associée).

 

* Neutropénies chroniques idiopathiques de l’adulte : cadre imparfait dans lequel on retrouve des formes auto-immunes, des défauts de sensibilité des progéniteurs au G-CSF, des formes associées à des syndromes dépressifs…

 

5.7. Principes généraux de traitement

 

Traiter au mieux l’infection (voir agranulocytoses ; prophylaxie antibiotique)

 

Pour les formes acquises, c’est le ttt de l’étiologie qui est mis en avant.

 

Pour les formes constitutionnelles : emploi de G-CSF recombinant. Posologie variable (1 à 60 µg/kg/j). Surveiller la remontée des granulocytes neutrophiles ; en l’absence d’anomalie fonctionnelle des PNN, un nombre de 1 G/L suffit. Penser aux effets à long terme de ce ttt (ostéoporose, ostéopénie, hépatomégalie, hématurie…)

 

Transfusions de granulocytes et  immunoglobulines intraveineuses : utilisation dans des cas très précis.

 

 

Conclusion.

 

Au laboratoire :

 

                - la découverte d’une agranulocytose est toujours une urgence médicale.

                - il faut savoir évoquer la neutropénie ethnique.

 

                - quand on découvre une neutropénie, il faut bien étudier tous les autres paramètres de l’hémogramme.

                - hypersplénisme, infections sévères, neutropénies immunes (lupus, arthrite rhumatoïde), hémopathies, et prise de médicaments (chimiothérapies ou autres) sont les principales causes de neutropénie chez l’adulte.

 

                - chez le petit enfant ou le nouveau-né il faut savoir évoquer également une neutropénie immune.

                - Les neutropénies constitutionnelles sont rarissimes et ne seront évoquées que dans un second temps.

 

 

 

Références.

NewburgerPE. Disorders of neutrophil number and fucntion. ASH educational program, 2006, 104-110.

Berliner N et al. Congenital and acquired neutropenia. . ASH educational program, 2004, 63-79.

 

 

 

 novembre 2011

 

 

Quelques compléments concernant les neutropénies constitutionnelles.

 

* Agranulocytose congénitale de Kostmann(ou agranulocytose infantile ou neutropénie congénitale sévère).

Infections bactériennes très précocement dans la vie, gravissimes.

 

                Hémogramme : neutropénie sévère < 0.2 G/L et non fluctuante dans le temps. Souvent petite monocytose, éosinophilie, anémie, thrombocytose.

                Myélogramme : arrêt de la granulopoïèse au stade promyélocyte/myélocyte.

 

           Physiopathologie. Maladie souvent autosomique dominante et liée dans 2/3 des cas à une mutation au sein du gène ELA-2 (qui code pour l’élastase des granulocytes) ce qui induit l’apoptose des précurseurs promyélocytes et myélocytes (mutations sporadiques).

 

                Traitement. Dans la majorité des cas le ttt avec le G-CSF à faibles doses est efficace, mais le risque de développer à long terme (3 – 20% des pts après 10 ans selon les séries) un syndrome myélodysplasique ou une LAM. Pour une bonne partie des pts, une mutation acquise du récepteur du G-CSF induit une maladie clonale, puis un SMD avec monosomie 7 puis une LAM (pts non répondeurs au G-CSF : envisager l’allogreffe de progéniteurs HP).

 

* Neutropénies cycliques

 

Enfants ou parfois adultes jeunes. Histoire de fièvres récurrentes, pharyngites, stomatites, parfois d’infections plus graves

 

                Hémogramme : neutropénie sévère (souvent < 0.2 G/L) fluctuante : dure 3-10 jours (parfois associée à une monocytose) et se reproduit tous les 21 jours (parfois de 15 à 35 jours).

Le nombre des neutrophiles revient à la normale ou reste un peu diminué entre les crises.

Une série d’hémogrammes sur une période d’1 mois est nécessaire pour le diagnostic.

 

                Myélogramme : arrêt de maturation au stade promyélocyte avant chaque période neutropénique, sinon moelle normale (riche).

 

                Origine : sporadique ou familiale. Le plus souvent liée à une mutation du gène ELA-2 (idem ou non de celles de la maladie de Kostmann)

Le ttt avec G-CSF est efficace et ne se complique pas d’évolution leucémique ou aplasique ; parfois après dix ans la maladie s’atténue.

 

* Autres maladies constitutionnelles

 

Syndrome de Schwachman- Diamond.                Maladie autosomique récessive caractérisée par la triade neutropénie, dysplasie métaphysaire et insuffisance pancréatique.

Neutropénie souvent < 0.5 G/L ; une partie des pts est anémique et thrombopénique.

Moelle osseuse souvent hypocellulaire.

Traitement : opothérapie, qui corrige l’insuffisance pancréatique ; s’amende souvent vers 5-10 ans. Chez les pts ayant des infections le ttt G-CSF est efficace, mais l’évolution en LAM secondaire est possible.

 

Maladie de Chediak-Higashi.    Maladie autosomique récessive caractérisée par un albinisme oculo cutané, des anomalies neurologiques progressives, et la présence de volumineuses inclusions gris-bleu ou rosées (=lysosomes anormaux) dans le cytoplasme des neutrophiles, éosinophiles, basophiles et plaquettes. Neutropénie sévère par granulopoïèse inefficace, liée à une mutation du gène LYST (gène régulateur du trafic lysosomal).

 

Dyskératose congénitale. Insuffisance médullaire liée à l’X caractérisée par une pigmentation cutanée anormale, une dystrophie des ongles et une leucoplasie des muqueuses. L’évolution se fait vers l’aplasie médullaire, cause majeure des décès. C’est la mutation du gène DKC1 en Xq28 qui est responsable, codant pour la dyskérine, protéine impliquée dans la synthèse du RNA ribosomal.

 

Syndrome hyper IgM. Maladie liée à l’X, caractérisée par une hyperplasie lymphoïde avec faible concentration sérique en IgG et IgA, mais excès d’IgM. Le déficit porte sur la voie du CD40-ligand lymphocytaire T. Le ttt au G-CSF est nécessaire, associé à des Ig intraveineuses, (sinon décès avant l’âge de 5 ans)

 

Dysgénésie réticulaire.               Caractérisée par une agranulocytose, une lymphopénie avec hypoplasie lymphoïde et dysplasie thymique (entraînant un déficit immunocombiné sévère), avec érythropoïèse et thrombopoïèse normales. MO hypoplasique avec absence de lignées granuleuse et lymphoïde. Faible concentration sérique en IgG et IgM. Décès rapide d’infections bactériennes ou virales.

 

Myélokathexis. Neutropénie profonde, avec PNN hypersegmentés et vacuolisés, âr anomalie de la migration intramédullaire (destruction intramédullaire).

 

Lazy leukocyte disease. Maladie des leucocytes paresseux = défaut du chimiotactisme des PNN. Neutropénie sévère découverte chez l’enfant ou l’adulte jeune (MO normale ou hyperplasique ; tests de démargination sans effet).