Syndromes Myéloprolifératifs (SMP) rares : mastocytoses, leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles, SMP inclassables

 

Mastocytoses

 

Proliférations tumorales clonales de mastocytes qui s'accumulent dans un ou plusieurs organes (présence d'amas compacts ou d'infiltrats de mastocytes anormaux).

Maladies hétérogènes, allant de lésions cutanées qui peuvent régresser spontanément jusqu'à des tumeurs très agressives avec insuffisance pluri-organes et survie courte

 

1. Classification OMS 2016 des mastocytoses :

 

Mastocytose cutanée (CM)

 

Mastocytose systémique

           a.   Mastocytose systémique indolente (ISM)*

           b.  Mastocytose systémique smoldering (qui a fort risque d’évolution) (SSM)*

           c.   Mastocytose systémique associée à une maladie hématologique (SM-AHN)**

           d.  Mastocytose systémique aggressive (ASM)*

           e.   Leucémie à mastocytes (MCL)

 

Sarcome mastocytaire (MCS)

 

*Ces sous-types nécessitent une information concernant les critères B et C pour un diagnostic complet, mais qui peuvent ne pas être disponibles au moment du diagnostic histologique initial

** Cette catégorie est équivalente à l’ancienne “ mastocytose systémique associée à une maladie hématologique clonale non mastocytaire ». SM-AHNMD et AHN peuvent être utilisés indifféremment

Dans de nombreux cas l’AHN est une maladie agressive qui doit être traitée et son diagnostic doit être mentionné clairement et à côté de la mastocytose

 

 

Les mastocytoses peuvent survenir à tout âge.

La mastocytose cutanée est plus fréquente chez l'enfant et peut être présente dès la naissance

La mastocytose systémique est généralement diagnostiquée après l'âge de 20 ans.

 

2. Mastocytose cutanée

 

Les lésions cutanées sont disséminées ou isolées, et l'histologie cutanée montre des agrégats de mastocytes dans le derme. On retient le diagnostic en l'absence de signe de mastocytose systémique

 

L'urticaire pigmentaire et la mastocytose cutanée maculopapulaire sont les présentations les plus fréquentes. Les lésions peuvent devenir urticantes en cas de choc (= signe de Darier), avec souvent une accumulation de mélanine : le terme urticaire pigmentaire décrit macroscopiquement ces 2 aspects cliniques

 

La forme cutanée diffuse (aspect en peau d'orange) et le mastocytome cutané isolé sont beaucoup plus rares

 

Hémogramme normal.

 

3. Mastocytose systémique

 

3.1. Diagnostic.

 

Il nécessite le critère majeur et 1 critère mineur, ou au moins 3 critères mineurs

 

Critère majeur : présence d'un infiltrat dense et multifocal de mastocytes (plus de 15 par agrégat), détecté sur une BOM ou une biopsie d'un autre organe extra-cutané

 

Critères mineurs :

 

- dans les biopsies (BOM ou autre) il faut qu'au moins 25 % des mastocytes de l'infiltrat aient une morphologie atypique (en fuseau, d'aspect immature, ou autres atypies)

 

- détection d'une mutation activatrice au codon 816 de KIT sur un prélèvement médullaire ou d'un autre organe extra-cutané

 

- les mastocytes de la moelle, du sang ou d'autres organes extra-cutanés expriment, en plus des marqueurs mastocytaires normaux (CD117), presque toujours le CD25 et dans 2/3 des cas le CD2

 

- la tryptase sérique est > 20 ng/mL (sauf si une autre maladie myéloïde clonale rend ce paramètre invalide).

 

3.2. Les symptômes peuvent être regroupés en 4 catégories :

 

           1. Signes généraux (fatigue, perte de poids, fièvre)

           2. Manifestations cutanées (prurit, urticaire); lésions cutanées dans > 50 % des mastocytoses indolentes, mais très rares dans les formes agressives

 

           3. Evènements systémiques liés aux médiateurs (douleurs abdominales, troubles gastro-intestinaux, flush, maux de tête, hypotension, tachycardie, etc)

           4. Troubles musculo-squelettiques (douleurs, ostéopénie, ostéoporose, arthralgies, fractures spontanées).

 

Ces divers signes peuvent varier de très modérés à très sévères.

 

3.3. Aspects hématologiques.

 

NFS normale dans la mastocytose systémique indolente : l'insuffisance médullaire (anémie, neutropénie, thrombopénie) n'est observée que chez les patients avec formes agressives ou leucémiques

Une éosinophilie d'importance variable est fréquente

Des mastocytes circulants ne sont observés que rarement et évoquent une leucémie à mastocytes.

 

La moelle osseuse est presque toujours infiltrée (au moins 1 pour 10 champs microscopiques au grossissement moyen).

La BOM est fortement recommandée pour confirmer ou exclure le diagnostic.

On recherche systématiquement des anomalies évoquant une maladie hématologique associée (LA, SMP, SMD, MMC,…)

 

3.4. Critères des diverses formes de mastocytose systémique (SM)

 

3.4.1. Mastocytose systémique indolente

 

Reprend les critères de la SM mais pas les critères C (voir plus loin); pas de maladie hématologique clonale associée.

 

Faible masse mastocytaire globale; lésions cutanées quasi-constamment présentes.

 

Deux sous classes : * mastocytose médullaire (infiltration à la BOM mais pas de lésions cutanées)

                           * smouldering SM (au moins 2 critères B mais pas de critère C).

 

3.4.2. Mastocytose systémique associée à une maladie clonale hématologique non mastocytaire (30 % des cas)

 

Tous types de maladies peuvent s'observer : SMP, SMD, LAM, lymphome, autres… Mais la LMMC prédomine.

 

3.4.3. Mastocytose systémique agressive

 

Il y a au moins 1 critère C, mais pas de leucémie, et habituellement pas de signe cutané (= signe de gravité dans une SM). Il existe un variant avec adénopathie et éosinophilie sanguine, à différencier des patients avec réarrangement PDGFRA.

 

3.4.4. Leucémie à mastocytes

 

Outre les critères de la SM, la moelle montre une infiltration diffuse de mastocytes morphologiquement atypiques (cytoplasme hypogranulaire, noyau de contour irrégulier monocytoïde (promastocyte) et plus rarement aspect de blastes métachromatiques).

Les mastocytes anormaux représentent au moins 20 % des cellules de la moelle osseuse et au moins 10 % dans le sang périphérique. On parle de variant aleucémique quand il y a < 10 % de mastocytes dans le sang.

 

3.4.5. Autres formes

 

Mastocytome extra-cutané (tumeur unifocale de cytologie non destructrice)

Sarcome mastocytaire (tumeur unifocale avec architecture destructrice).

 

3.4.6. Les critères de gravité

 

Critères "B" :      - Biopsie Ostéo Médullaire infiltrée par > 30 % de mastocytes, et /ou tryptase > 200 ng/mL

                          - signe de dysplasie ou de myéloprolifération dans les lignées non mastocytaires, mais insuffisamment pour affirmer un diagnostic d'hémopathie.

                         - hépatomégalie (sans insuffisance hépatique) et/ou splénomégalie palpable et/ou adénopathie(s)

 

Critères "C" :     - insuffisance médullaire avec au moins une cytopénie (PN < 1 G/L, Hb < 10 g/dL, ou PLT < 100 G/L)

                         - hépatomégalie palpable avec insuffisance hépatique

                         - infiltration squelettique avec lésions ostéolytiques ou fracture(s) pathologique(s)

                         - splénomégalie avec hypersplénisme

                         - malabsorption avec perte de poids liée à des infiltrats mastocytaires gastro-intestinaux.

 

3.5. Autres.

 

3.5.1. Aspects génétiques

 

Une mutation activatrice du gène de cKIT est retrouvée dans > 95 % des cas. Dans la majorité des situations il s'agit d'une mutation D816V : bien qu'il y ait une activation constitutive de la tyrosine kinase KIT, il y a une résistance relative aux ITK.

On retrouve dans 30 % des cas une mutation de TET 2, sans influence pronostique, souvent associée à une monocytose, pouvant correspondre à une forme frontière avec un SMP/SMD

 

3.5.2. Marqueurs en ICC et en cytométrie de flux

 

Les mastocytes normaux sont CD117 + et tryptase +

Les mastocytes tumoraux sont CD117+ et tryptase +, mais aussi CD25+ (90 % des cas; habituellement non exprimé par les mastocytes normaux, mais + pour les polys basophiles) et CD2+ dans 2/3 des cas.

Le CD30 est positif dans une partie des cas de mastocytose agressive

 

3.6. Aspects thérapeutiques

 

Mastocytose indolente.

Eviter les agents stimulant la dégranulation (aspirine, alcool, …)

Antihistaminiques H1 (antiprurigineux) et H2 (diminuent diarrhées et douleurs abdominales)

 

Mastocytose agressive.

Inhibiteurs de tyrosine kinase. L'imatinib mésylate est efficace seulement pour certaines mutations de KIT. Les ITK des générations successives sont préconisés (efficacité variable).

Interféron alpha, cladribine, sont parfois proposés.

Si maladie hématologique associée : traiter celle-ci. Le plus souvent l'allogreffe ne permet pas le rémission de la mastocytose.

 

 

Leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles

 

Très rare, plus souvent décrite chez les pts âgés.

 

Critères OMS 2016 

 

1. leucocytose sanguine > 25 G/L

         PNN > 80 % du total des leucocytes; pas de dysgranulopoïèse (fréquemment décrit = hypergranulation (= granulations "toxiques")

         Myélémie < 10 %

         Myéloblastes < 1 %

         Monocytose < 1 G/L

(morphologie des GR et PLT = normale)

 

2. Myélogramme hypercellulaire

         Hyperplasie de la lignée granulocytaire : tous stades représentés

         Blastes + myéloblastes < 5 %

         Pas de dysgranulopoïèse

         Pas de signes de dysplasie sur les autres lignées évoquant une myélodysplasie (SMD)

 

3. Aucun critère de diagnostic d’une LMC BCR-ABL1 positive, d’une PV, d’une TE, d’une SMC

(ne pas confondre avec les rares LMC avec cassure en µBCR (protéine p230) qui sont associées à une polynucléose neutrophile prédominante)

 

4. Absence de réarrangement moléculaire de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1, ou PCM1-JAK2

 

5. Présence d’une mutation activatrice du CSF3R, T618I ou une autre

 

6. OU, en l’absence de mutation de CSF3R : persistance d’une polynucléose neutrophile pendant au moins 3 mois, d’une splénomégalie, et d’aucune cause évoquant une polynucléose réactionnelle (notamment l’absence de myélome multiple,de syndrome paranéoplasique) et, si présente, la démonstration d’une clonalité des cellules myéloïdes par technique cytogénétique ou moléculaire

[Le CSF3R est le récepteur du CSF3 et joue un rôle majeur dans la croissance e tla différenciation de la lignée granulocytaire. Des mutations de ce gène ont été décrites dans l’agranulocytose de Kostman, qui peut évoluer en LAM : une seconde mutation du CSF3R apparait lors de la transformation en LAM]

 

La splénomégalie quasi constante (parfois symptomatique; liée à une infiltration leucémique), et l'hépatomégalie fréquente (infiltration leucémique)

 

 

Autres.

 

Le caryotype est normal dans 90 % des cas. Dans les autres cas : pas d'anomalie spécifique (+8, +21; del(20q), del(12p), ...). Une anomalie peut apparaître en cours d'évolution

 

Diagnostic différentiel :  - si dysplasie notable : penser à le LMC atypique

                                 - si monocytose > 1 G/L : penser à la LMMC ou la LMC atypique

                                 - si plasmocytose médullaire excessive : nécessité d'affirmer la clonalité des PNN avent d'affirmer la leucméie à poly neutro

                                 - exclure un syndrome paranéoplasique (tumeur solide ou myélome multiple sécrétant une cytokine)

                                 - exclure une LMC µBCR+  (p230)

 

L'apparition d'une dysmyélopoïèse est évocatrice d'évolution en LAM

Evolution très variable : décès en < 6 mois à survie > 20 ans

 

Traitement : exceptionnels cas répondant aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

 

 

 

Syndromes Myéloprolifératifs inclassables (SMP – U, ou MPN – U)

 

Classe restreinte, mais qui pourrait représenter jusqu'à 10% des SMP.

On y inclut les cas qui ne remplissent pas les critères définissant chacun des diverses entités de SMP et les cas qui chevauchent au moins 2 entités de SMP.

 

Trois situations englobent la majorité des cas :

 

* stade de début d'une TE, d'une SMC (stade préfibrotique), ou d'une M. de Vaquez

 

* stades avancés des mêmes SMP (TE, SMC, Vaquez), où la myélofibrose et/ou l'ostéosclérose, l'apparition d'un nombre élevé (> 10 – 20 %) de blastes ou d'une myélodysplasie viennent obscurcir la maladie sous-jacente.

 

* les SMP au cours desquels un syndrome inflammatoire ou un syndrome paranéoplasique viennent perturber le diagnostic.

 

Situation clinique : pas de particularités (en général superposable à celle du SMP qui leur est proche)

 

Etude moléculaire : ne retrouve pas de remaniement des gènes PDGFR A ou B FGFR, ou de gène de fusion BCR-ABL.

Parfois une mutation de JAK2 est retrouvée (ou de MPL W515K/L)

 

En pratique :

 

* mettre en avant pourquoi ce diagnostic est évoqué, et quelle entité de SMP est la plus proche

 

* Dans de nombreuses circonstancesl es remaniements médullaires et/ou sanguins peuvent être importants :

 

                                                             traitement cytotoxique,

                                                             traitement par facteurs de croissance,

                                                             traitement par immunosuppresseurs,

                                                             grands états inflammatoires ou infectieux,

 

                  Recommandation OMS : décrire les anomalies et de proposer les examens complémentaires (BOM, autres) qui pourraient aider à faire avancer le diagnostic

 

* L'envahissement de la MO par des cellules de tumeur solide ou de lymphome diffus à grandes cellules peut entraîner des remaniements médullaires importants (myélofibrose, ostéosclérose), justifiant la recherche attentive de cellules anormales (surtout sur les frottis médullaires pauvres).

 

On n'utilise pas cette catégorie quand les examens nécessaires au diagnostic des SMP ne sont pas réalisés ou inadéquats (BOM ou caryotype absents, …)

 

 

 

Références.

Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016

Cazzola M et al. Myelodysplastic/myeloproliferative Neoplasms. ASH Education Program Book 2011,pp 264-272

Maxson JE et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. New Engl J Med 2013;368:1781-90

Vardiman JW et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114:937-951.

Vardiman J, Hyjek E. WHO classification, evaluation, and genetics of myeloproliferative neoplasm variants. ASH Education Program Book 2011,pp 250-256.

Swerdlow SH, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, 2008.

 

 

Mai 2016