Agranulocytose

Définition

Définition biologique, correspondant théoriquement à l’absence totale de polynucléaires neutrophiles (PNN) circulants, et en pratique à un Nb absolu de PNN < 0.5 G/L.

Le risque infectieux lié à l’absence de PNN est majeur et nécessite une action urgente (qq heures).

 

Les agranulocytoses aiguës isolées sont le plus souvent d’origine médicamenteuse. Elles représentent un accident hématologique iatrogénique fréquent (2,4% des accidents iatrogéniques), avec 5% de décès.

Attention :  toutes les agranulocytoses ne sont pas médicamenteuses. Il faut savoir également évoquer les situations correspondant aux formes extrèmes des neutropénies, chroniques ou d’installation progressive, comme par exemple celles des chimiothérapies anti cancéreuses (voir le document « neutropénies »).

 

Le diagnostic d’une agranulocytose médicamenteuse repose sur l’hémogramme et l’enquête étiologique.

 

 

Diagnostic clinique

 

Dans plus de 90% des cas on suspecte une agranulocytose médicamenteuse devant un tableau infectieux sévère de survenue brutale :

 

- fièvre élevée avec frissons, +/- accompagnée de lésions buccopharyngées ulcéro-nécrotiques ou d’autres signes infectieux sévères (ORL, cutanés, pulmonaires, digestifs) avec signes de mauvaise tolérance hémodynamique, et/ou résistant à une antibiothérapie de première intention bien conduite.

 

- Il n’y a habituellement pas d’organomégalie (ganglions, rate et foie sont de volume normal)

 

- Elle est plus fréquente chez la femme après 50 ans.

 

La symptomatologie clinique est assez superposable dans les autres circonstances d’agranulocytose : septicémies bactériennes graves, infections virales sévères, certaines parasitoses. L’agranulocytose y est plutôt une conséquence de l’infection. Dans les leucémies aiguës, parfois les syndromes myélodysplasiques, et lors de chimiothérapies anticancéreuses, l’agranulocytose est parfois présente, d’origine centrale, mais associée à d’autres anomalies de l’hémogramme.

 

Gravité de la situation : elle exige l’hospitalisation immédiate en milieu spécialisé, l’isolement protecteur du patient et la mise en place d’une antibiothérapie d’urgence à large spectre en IV, à doses adaptées, après prélèvements systématiques pour hémocultures (pas toujours positives), de gorge, coproculture, ECBU. L’utilisation de facteurs de croissance spécifiques est possible.

 

Interrogatoire.

 

Chaque fois que possible, rechercher la prise d’un médicament ainsi que la chronologie d’administration par rapport à l’épisode d’agranulocytose.

 

La détermination de l’imputabilité extrinsèque de chaque médicament est aidée par le recours aux centres régionaux de pharmacovigilance (coordonnées dans les premières pages du Vidal) : ces centres aident également le clinicien dans la recherche (du médicament, d’une structure chimique proche) et dans le conseil ultérieur.

 

Survient habituellement 8-15j après début d’un nouveau traitement, ou immédiatement si médicament déjà administré au préalable (même après plusieurs années).

 

 

Mécanismes de l'agranulocytose médicamenteuse

 

Mécanisme immunoallergique : devenu rare avec le retrait du pyramidon (prouvé pour les antithyroïdiens de synthèse, amidopyrine, pénicillines, antipaludéens, chlorpropamide, lévamizole).

 

Toxicité indépendante de la dose administrée, mais survenant soit 8-15 j après le début du traitement (sensibilisation nécessaire), soit quasi immédiatement (qq heures) s’il y a eu un contact préalable avec le médicament (même lointain, de plusieurs années). Trois phénomènes peuvent conduire à la production d’Ac :

 

                - l’haptène médicament se combine à une protéine de membrane et le complexe formé induit la formation d’Ac ;

 

                - l’haptène médicament se combine à une protéine plasmatique : induction d’Ac et les complexes haptène / protéine plasmatique / Ac s’adsorbent à la surface des PNN, ce qui entraine l’activation du complément et la lyse cellulaire ;

 

                - plus rare : le médicament altère la membrane ce qui induit la formation d’auto-Ac (procaïnamide, hydralazine).

 

Les PNN du sang sont sensibilisés et éliminés rapidement ; les Ac agissent également sur les précurseus médullaires (voir plus loin).

 

Mécanisme toxique : La toxicité dose dépend de la dose administrée, et des doses plus faibles sont parfois bien tolérées (phénothiazines, phénylbutazone, carbamazépine, sels d’or, cimétidine, quinine, chimiothérapies cytotoxiques). La neutropénie puis l’agranulocytose sont attendus. Forte notion de susceptibilité individuelle (idiosyncrasie) liée au polymorphisme des systèmes de détoxification; les autres lignées myéloïdes peuvent être atteintes. Un stade préalable de neutropénie est fréquent. La moelle osseuse est progressivement hypoplasique.

 

 

 Biologie.

 

Sera décrite ici la biologie de l’agranulocytose aiguë médicamenteuse.

 

Hémogramme.

 

Nb absolu de leucocytes : N bas ou diminué.

L’automate signale le nombre faible (< 0.5 G/L), voire une absence totale de PNN.

 

Une vérification sur frottis sanguin est indispensable :

 

                * Pour éliminer les artéfacts techniques (très rares) : agglutination des PNN entre eux, ou analyse automatisée chez un patient ayant un déficit en myéloperoxydase et analysé avec un automate de cytochimie de la peroxydase ;

                * Pour confirmer l’agranulocytose, étudier la morphologie des granulocytes résiduels le cas échéant, et vérifier l’absence de cellules anormales.

 

Dans l’agranulocytose médicamenteuse :

 

            * les rares PNN ont une morphologie normale (parfois excès de granulations),

            * une lymphopénie, une petite hyperéosinophilie et une monocytose modérée sont fréquentes,

            * une anémie modérée est présente dans la moitié des cas, normochrome normocytaire,

            * une thrombopénie est observée dans 10% des cas.

 

La présence de signes de dysgranulopoïèse (noyau hypersegmenté ou hyposegmenté, absence de granulations cytoplasmiques) et/ou de cellules anormales (myélémie, érythroblastes, blastes, grands lymphocytes granuleux, tricholeucocytes) oriente vers un autre diagnostic.

 

L’hémogramme est indispensable pour suivre la phase de récupération granuleuse (voir plus loin).

 

Myélogramme.

 

En théorie inutile, il est souvent conseillé et réalisé, notamment pour éliminer une hémopathie ; il apporte cependant peu d’éléments diagnostiques positifs ou étiologiques. Il est utile pour le pronostic.

 

La moelle a un richesse légèrement diminuée, avec un nombre normal de mégacaryocytes, et la disparition + ou – complète de la lignée granulocytiare induit une augmentation relative du % des autres cellules : érythroblastes (pas d’anomalie morphologique), lymphocytes, plasmocytes, et histiocytes macrophages (parfois hémophagocytants, pouvant faire évoquer un début de syndrome d’activation macrophagique).

 

                Deux aspects en fonction de l’aspect de la lignée granulocytaire :

 

* Soit absence totale de granulocytes immatures et matures : il faudra alors au moins 10-15 jours pour que la granulopoïèse reprenne normalement ;

 

* Soit excès de granulocytes immatures (myéloblastes et promyélocytes), résultat de la destruction des formes plus matures ou signe du début de reprise de la granulopoïèse [appelé parfois « aspect de blocage de maturation de la lignée granulocytaire »]. La reconstitution granuleuse est alors souvent plus rapide (5-8 jours).

 

La biopsie ostéomédullaire est inutile (en plus du risque chez les patients septiques).

 

Examens biologiques pour le diagnostic.

 

* Hémocultures : à réaliser mais pas toujours informatives ; n’aident pas pour le diagnostic étiologique.

 

* Les tests biologiques permettant de préciser l’étiologie ne sont que très rarement réalisés : interprétation délicate, résultats inconstants.

 

                - recherche d’Ac sériques antigranulocytes par immunofluorescence,

                - techniques immunoenzymatiques : MAIGA = monoclonal antibody immobilisation of granulocytic antigen (+/- id  test MAIPA dans le PTI),

                - leucoagglutination ou leucotoxicité,

                - culture de progéniteurs granulocytaires in vitro : CFU-GM du patient en contact du sérum du patient (à la phase aiguë) et du ou des divers médicaments incriminés, mais également seulement en présence du médicament (sans sérum) ; refaire le test après que le patient soit sorti d’agranulocytose. Une inhibition de croissance en présence du médicament et de sérum et en faveur d’un mécanisme immunoallergique, tandis qu’avec médicament mais indépendamment de la présence de sérum on évoquera plutôt un mécanisme toxique.

 

 

Diagnostic différentiel des agranulocytoses médicamenteuses.

 

En pratique les autres étiologies sont associées à un ou plusieurs autres signes cliniques, ou à des anomalies plus complètes de l’hémogramme, ou les 2.

 

- Les infections bactériennes très graves et les infections virales, parfois parasitaires (leishmaniose viscérale) : un bilan d’hémostase (recherche de CIVD) ou des sérologies virales seront réalisées ;

 

- Les leucémies aiguës, notamment la leucémie à promyélocytes ;

 

- Leucémie à grands lymphocytes granuleux et tricholeucocytose devront être éliminées.

 

- arthrite rhumatoïde, splénomégalie et agranulocytose correspondent au syndrome de Felty : il est évoqué chez des patients avec PR connue.

 

- L’agranulocytose constitutionnelle (maladie de Kostmann) est rarissime et découverte en période néo-natale.

 

Remarques. L’aspect du myélogramme peut être trompeur : l’ « arrêt de maturation granulocytaire » peut être associé à un grand excès de promyélocytes souvent très riches en granulations( parfois > 50 % du total cellulaire) et faire évoquer une leucémie aiguë à promyélocytes ; l’absence de pancytopénie, de corps d’Auer en fagots, de CIVD, permettent le diagnostic différentiel. Dans des neutropénies bactériennes graves un aspect médullaire proche peut s’observer (lié à une déplétion brutale du pool de réserve médullaire autant qu’à une régénération excessive).

 

Une moelle de richesse diminuée avec excès relatif de plasmocytes et de lymphoplasmocytes peut faire discuter à tort un myélome ou une maladie de Waldenström

 

 

Pronostic, traitement, évolution.

 

Pronostic : lié à l’état infectieux, la durée de l’agranulocytose, la précocité de mise en place du ttt anti-infectieux instauré, l’arrêt rapide du médicament en cause.

 

Contacter le centre de Pharmacovigilance chaque fois que nécessaire.

 

Bien expliquer au patient les risques en cas de reprise du même médicament ou de la même famille chimique si un mécanisme immunoallergique est certain ou même seulement évoqué ; et de même quelle surveillance étroite exiger quand la cause est toxique mais le médicament indispensable au patient.

 

Traitement de l'infection.

                Isolement en chambre protégée en milieu hospitalier spécialisé (flux laminaire) surveillance clinique, bactériologique pulmonaire, radiologique, thermique, soins d'hygiène, désinfection systématique du tube digstif par antibiothérapie et antifungique per os. Antibiothérapie IV massive, systématique, à large spectre, en urgence, sans attendre les résultats des prélèvements bactériologiques multiples. Adapter ensuite cette antibiothérapie selon les données éventuelles de l'antibiogramme, son échec devant faire envisager une mycose et l'emploi systématique d'antifungique IV.

 

Traitement de l’agranulocytose.

 

Arrêt de tout médicament suspect, ou remplacement de celui ou ceux qui seraient vitaux.

Les transfusions de granulocytes ne plus indiquées

 

L’emploi de G-CSF recombinant peut accélérer l'hématopoièse et stimule la fonction antimicrobienne des PNN : il n’a cependant pas d’indication formelle et reconnue.

 

Evolution.

 

Après retrait du médicament incriminé et une phase de latence variable de quelques jours à plus de trois semaines (cf aspect au myélogramme), on note l’apparition d’un excès de monocytes (rarement > 2G/L) sans hyperleucocytose, puis 1-2 j plus tard une myélémie puis une polynucléose neutrophile dans les jours suivants (jusque 50 G/L). Une thrombocytose modérée d’entrainement est possible (quelques jours).Avec un ttt G-CSF, l'évolution de l'hémogramme est comparable mais la "monocytose" n'est pas retrouvée.

 

Souvent ce sera la remontée de la numération des granulocytes après arrêt du médicament qui confortera le diagnostic.

 

 

Conclusion

 

Toute neutropénie profonde n'est pas forcément une agranulocytose : le contexte clinique et les résultats du myélogramme demandé en urgence sont déterminants. Dès lors, chaque heure compte.

 

 

Référence.

Agranulocytose médicamenteuse. Abrégés Elsevier Masson. Hématologie pour l’ECN. 2011.

 

 

 

novembre 2011