Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC)

Définition.

 

            Maladie liée à l'accumulation monoclonale maligne de lymphocytes matures de phénotype B CD5+ , avec envahissement sanguin et médullaire, secondaire à une prolifération excessive et à un défaut d'apoptose.

 

La LLC fait partie des tumeurs à cellules lymphoïdes B matures de la classification OMS 2016 (elle est classée dans le gropue LLC/lymphome lymphocytique : 75% des pts ont une LLC et 25% un LNH lymphocytique) 

 

- Incidence = 8 nouveaux cas / 100 000 H / an (prévalence = 30 cas / 100 000 H). Elle représente 30% de l'ensemble des leucémies. Plus fréquente chez l’homme (H/F = 2).

 

- Age médian au diagnostic = 72 ans (exceptionnelle avant 35 ans ; 10% des pts ont < 55 ans, et 30% des pts ont < 65 ans). Mais la médiane d'âge de la LLC clinique est de 64 ans. 

 

Son évolution est chronique, mais avec une survie qui varie de moins de 1 an à plus de 20 ans. Elle reste incurable pour une large majorité des patients. La durée de vie a augmenté ces 20 dernières années, sauf pour le spts âgés de > 80 ans au diagnostic.

 

 

Physiopathologie.

 

Une phase préalable de lymphocytose B monoclonale (Monoclonal B lymphocytosis; MBL) est vraisemblable pour la majorité des pts (voir plus loin : paragraphe 6.4).

Des facteurs génétiques sont en cause car une histoire familiale de LLC est retrouvée chez 8-10% des pts (càd 2 fois plus que pour les cancers du côlon ou du sein)

Les facteurs prédisposants sont mal connus mais une infection préalable est mise en avant.

 

       - Un événement primaire a sans doute eu lieu lors de la différenciation de la cellule souche hématopoïétique en cellule lymphoïde B, a sensibilisé quelques lymphocytes B qui, lors d'une expansion des lymphocytes B en présence d'Ag particuliers (auto-Ag ou xéno-Ag) a provoqué la sélection clonale de quelques uns de ces lymphocytes B (= phase de MBL); des événements oncogéniques complémentaires ont provoqué l'expansion de cette MBL.

 

       - L'expansion clonale de lymphocytes CD5+ CD23+ serait secondaire à l'activation lymphoïde et non à l'expansion d'un clone de lymphocytes B CD5+ de la zone manteau du ganglion. Le lymphocyte de LLC est une cellule B mémoire : dans la moitié des cas le mécanisme de maturation serait T indépendant (non centro germinatif; expliquant que les gènes IGVH soient non mutés), et dans l'autre moitié des cas le mécanisme de maturation serait T helper dépendant (dans le centre germinatif; gènes IGVH mutés). Ainsi, que les lymphocytes de LLC soient mutés ou non au niveau des gènes IgVH, une exposition préalable à un Ag est mise en avant pour diverses raisons (immunophénotype lymphocytaire en faveur d'une activation lymphocytaire, certains gènes IgVH sont préférentiellement utilisés, 15% des pts ont une modification du BCR qui suggère un contact avec un Ag).

 

         - Une minorité des lymphocytes (< 1%) est en phase de prolifération (pour amplifier le clone tumoral) mais la majorité des lymphocytes a une vie longue et est en phase G0. Des altérations d'expression quantitative et/ou qualitative de protéines des voies apoptotiques ont été retrouvées (hypométhylation de l'ADN avec hyperexpression de BCL2, anomalies d'expression de TP53).

 

        - Le microenvironnement de la MO (cellules mésenchymateuses stromales (ou MSC) des niches vasculaires) et du ganglion (cellules nurse-like monocytoïdes CD14+  (NLC), cellules folliculaires dendritiques et cellules T) module la prolifération [Les NLC sécrètent BAFF (B cell activating factor) et APRIL (inducteur de prolifération); le CD154 (CD40L) présent sur les Ly T4 stimule les lymphocytes qui portent le CD40; les Ly de LLC sécrètent diverses cytokines angiogéniques (VEGF, FGF) qui favorisent la formation de vaisseaux irrigant les agrégats lymphoïdes tumoraux dans la MO], la survie [sécrétion de chimiokines dont notamment le Stromal Derived Factor 1 (sdf1) par les MSC et NLC], et la résistance aux drogues des lymphocytes.

 

 

 

 1. Principaux signes cliniques.

 

 

Découverte         * fortuite dans > 50% des cas : par un hémogramme systématique qui montre une lymphocytose chronique isolée.

                           * suite à l'exploration d'un syndrome tumoral :

                                             - adénopathies : peuvent être multiples, bilatérales et symétriques, superficielles, fermes, indolores, mobiles, non inflammatoires. 

                                             - splénomégalie : présente dans 50 à 75% des cas (rarement isolée). (l'hépatomégalie est plus rare).

                         *  plus rarement : devant des complications infectieuses [mais surtout observées au cours de l’évolution (zona, pneumopathie)], ou les conséquences des cytopénies (anémie, thrombopénie).

 

Sauf cas très particuliers le diagnostic d'une LLC s'effectue ne nécessite qu'un hémogramme et un immunophénotype des lymphocytes sanguins

 

 

2. Hémogramme

 

2.1. Leucocytes

 

Hyperleucocytose (jusqu’à > 200 G/L), avec hyperlymphocytose : le nombre minimal de lymphocytes nécessaire pour évoquer une LLC est de 5 G/L.

 

(selon les recommandations internationales 2008 : > 5 G/L de lymphocytes B).

 

La lymphocytose doit être chronique, stable ou augmentant au-delà de 3 mois.

 

Sur frottis sanguin : hyperlymphocytose morphologiquement monotone, accompagnée ou non d’un nombre élevé de cellules éclatées (voir plus loin)

 

Neutrophiles : nombre normal (rares neutropénies, surtout par hypersplénisme, parfois par infiltration médullaire lymphocytaire massive ou de nature immune).

 

Remarques :

 

toute hyperlymphocytose de l'adulte > 5 G/L, chronique (pas de retour à la normale après 4-6 semaines) correspond dans ½ cas à un syndrome lymphoprolifératif chronique (LLC ou LNH bas grade disséminé).

 

La lymphocytose B monoclonale correspond à une situation asymptomatique (notamment sans adénopathie), pour laquelle il existe une lymphocytose chronique modérée (jusqu’à 8-9 G/L) mais dont le nombre absolu de lymphocytes B monotypiques est  < 5 G/L. (voir diagnostic différentiel)

 

2.2. Hémoglobine

 

Diminuée dans 1/3 des cas au diagnostic :  trois seuils ont chacun une valeur pronostique : < N, < 12 et < 10 g/dL.

 

L’anémie a 3 origines possibles :               - AHAI chez 5% des pts (mais test de Coombs positif chez 10 – 15 % des pts) 

                                                          - Séquestration splénique (si splénomégalie volumineuse)

                                                          - plus rarement : érythroblastopénie (MO envahie de lymphocytes; exceptionnellemnet = érythroblastopénie immune (< 1% des cas).

 

2.3. Plaquettes

 

Nombre normal chez 80% des pts.

 

Un nombre < 100 G/L est péjoratif.

 

Trois origines possibles : immune (= 1% des pts auront cette complication), hypersplénisme, défaut de production (comme pour l’anémie).

 

3. Immunophénotype

 

Il est déterminé sur les lymphocytes sanguins par cytométrie en flux.

 

La LLC est de phénotype B :

 

Les antigènes pan B sont positifs (CD19, CD20, CD22),

 

Les CD5 et CD 23 sont positifs,

 

Faible expression des antigènes CD20, CD22 et CD 79b,

 

monotypie membranaires Kappa ou Lambda avec faible expression (intensité d'expression 10 à 100 fois moindre que celle du lymphocyte B normal).

 

Le système de score du Royal Marsden Hospital (score de Matutes) attribue un score à chacun des 5 marqueurs suivants :

 

Matutes

 

Une LLC doit avoir un score total de 5 ou 4. Seulement 5 % des LLC ont un score de 3. Des scores inférieurs à 3 excluent une LLC (correspondent à des LNH-B leucémisés)

 

Une alternative pour le diagnostic cytométrique : raisonnement à partir de la positivité du CD5 :

 

la LLC et le LNH zone manteau sont tous deux à cellules CD5 + , les autres LNH disséminés sont CD5- ; on affine ensuite la démarche avec les antigènes complémentaires.

 

Expression d’autres antigènes : nombreux, mais deux sont à connaître :

 

CD 38 : positivité dans 50% des cas (= mauvais pronostic)

 

ZAP 70 : positivité chez 40-50% des pts (= facteur de mauvais pronostic). [zêta associated protein 70 = protéine intracytoplasmique retrouvée normalement dans les lymphocytes T et NK].

 

Divers autres antigènes sont recherchés pour le diagnostic différentiel

 

Remarque. Dans la LLC le nombre de Ly T (T4 et T8) est augmenté, parfois jusqu'à 4 fois la normale (mais ces Ly T ne peuvent pas former de liaisons normales avec les Ly B de LLC).

 

4. Autres examens biologiques

 

4.1. Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire

 

Le myélogramme n'est pas utile pour le diagnostic de la LLC, mais il peut être prescrit pour préciser l’origine d’une cytopénie (au diagnostic ou en cours d'évolution) :

 

Os de dureté normale, avec ponction facile et frottis habituellement richement cellulaire.

 

Nombre des mégacaryocytes = normal

Hyperlymphocytose constante, > 30% : les lymphocytes ont une morphologie proche de ceux du sang.

Le % d'éléments myéloïdes est variable, inverse de celui de l'infiltration lymphocytaire.

Nombre élevé d'érythroblastes en cas d’AHAI.

 

La biopsie ostéo-médullaire n'est pas indispensable au diagnostic : elle confirmerait l’infiltration par des lymphocytes matures, sans myélofibrose. Il existe quatre types d'infiltration : diffuse, interstitielle, en amas ou nodulaire, et mixte (valeur pronostique).

 

4.2. Biopsie ganglionnaire

 

Ponction et biopsie ganglionnaires ne sont habituellement pas pratiquées. La biopsie montrerait une disparition de l'architecture, l'oblitération des sinus et une infiltration diffuse de lymphocytes.

 

On réalise une biopsie quand on suspecte une évolution en syndrome de Richter (voir plus loin).

 

Des régions fortement prolifératives et/ou grandes et confluentes sont des facteurs pronostiques péjoratifs. Dans ces centres prolifératifs une expression de la cycline D1 est observée pour environ 30% des LLC/LNH lymphocytiques, de même que MYC.

 

4.3. Caryotype et cytogénétique moléculaire

 

Le caryotype est déterminé par l'étude cytogénétique conventionnelle, en ajoutant des facteurs stimulant la croissance dans les milieux de culture : anomalies chez > 90% des pts ; un caryotype complexe est de pronostic péjoratif.

 

Plusieurs types de translocations sont observables, les translocations t(11;14) et t(14 ;18) ne sont retrouvées que dans < 2% des cas chaque fois..

 

La technique de fluorescence in situ après hybridation (FISH), simple à réaliser, recherche quatre anomalies principales :

 

      - Délétion 13q14 (65 % des pts) : associée à un bon pronostic (souvent stade A de Binet). Les gènes d'intérêt sont vraisemblablement de gènes codant pour des micro RNA;

 

      - Trisomie 12 (15-20% des pts) : pas ou peu de caractère pronostique. Associée à une LLC morphologiquement atypique dans 50% des cas ;

 

      - Délétion 11q23 (10% des pts) : la délétion fait perdre le gène ATM. Patients plus jeunes avec forte masse tumorale. Son caractère pronostique varie selon la nature du traitement envisagé ;

 

      - Délétion 17p (7% des pts) : associée à la perte du gène suppresseur de tumeur p53. Retrouvée dans < 6% des cas au diagnostic, elle est plus fréquente dans les LLC de mauvais pronostic, agressives ou évoluées. Sa mise en évidence nécessite de proposer des protocoles thérapeutiques spécifiques (dans > 80% des cas : délétion de TP53 sur un allèle et mutation inactivatrice sur l'autre allèle).

 

4.4. Biologie moléculaire.

 

Statut mutationnel de la partie variable des gènes des chaînes d'Ig VH :

 

              - structure germinale dans 50% des cas (mauvais pronostic ; survie globale 6 – 7 ans)

  

             - remaniements somatiques dans l'autre moitié des cas (bon pronostic ; survie globale > 10 ans)

 

Remarque : la technique est lourde et nécessite un séquençage d’ADN, inapplicable à la pratique quotidienne.

 

Autres :

- hyperexpression constante de bcl2 (protooncogène à action antiapoptotique) mais sans t(14 ;18)

- absence de remaniement de bcl1 ou d'hyperexpression de la cycline D1

- diverses mutations ont une signification pronostique potentielle, et notamment TP53, NOTCH1, SF3B1, ATM, et BIRC3.

 

4.5. Examens biochimiques et immunologiques.

 

Nombreux; deux sont nécessaires dès le diagnostic :

 

Electrophorèse des protéines : hypogammaglobulinémie chez 10% des pts au diagnostic (>50% après 10 ans).

 

         pic d'Ig monoclonale dans 10% des cas : IgM dans la majorité des cas (taux < 5g/L) ; a parfois les caractéristiques d'une cryoglobuline.

 

         protéinurie de Bence Jones dans 30% des cas (faible concentration).

 

Test de Coombs direct + dans 10-15% des cas (mais AHAI dans 5%) : de type IgG ou IgG + C’ avec Ac chauds dirigés contre les Ag du système Rh, ou de type complément : agglutinine froide de type IgM

 

Autres examens biologiques réalisables selon le contexte :

 

* Bêta-2 microglobuline sérique : parfois augmentée (reflet de la masse tumorale)

 

* LDH : parfois augmentée (reflet de la masse tumorale, mais une augmentation peut signifier une AHAI ou une évolution en syndrome de Richter).

 

* Bilan d’hémolyse : indispensable chez tout pt anémique ou si N° réticulocytes > 150 G/L

 

* Thymidine kinase sérique : enzyme intervenant dans la réparation de l’ADN. Rarement dosée, un taux élevé est signe de forte masse tumorale et de maladie évoluée

 

* CD23 soluble : ↑ = mauvais pronostic

 

* Uricémie augmentée (témoin du turn over d’une grande masse de cellules anormales)

 

5. Formes morphologiques et cliniques de la LLC

 

5.1. Aspect morphologique habituel (> 80% des cas).

 

Hyperlymphocytose monotone à petits lymphocytes matures, avec rapport N/C >0,9, noyau arrondi sans encoche, chromatine mature sans nucléole, cytoplasme réduit bleuté et dépourvu de granulations.

 

Nombreuses cellules éclatées et réduites à une "ombre nucléaire" (ombre de Gumprecht,  liées à l’éclatement des lymphocytes lors de la réalisation des frottis de sang : une anomalie de la vimentine est en cause).

 

Un nombre de cellules éclatées > 20 %  ou > 30 % a été avancé comme facteur pronostique (mais pas indépendant : les LLC avec > 30% de ly éclatés sont le plus souvent de profil IgVH muté et celles avec < 30% ont un profil non muté (voir plus loin = facteurs pronostiques).

 

Remarque : on peut observer jusqu’à 3% de cellules d'allure blastique, appelées paraimmunoblastes (terme utilisé par les anatomopathologistes)

 

 Diapositive16C  Diapositive11C

 

Frottis sanguin d’une LLC : les lymphocytes forment une population homogène de cellules de taille réduite avec un noyau à chromatine dense et très peu de cytoplasme (coloration MGG)

 

 

5.2. Variants morphologiques de la LLC-B (20% des cas).

 

Dans la LLC classique on peut observer une petite hétérogénéité morphologique. Quand elle dépasse certaines limites on définit :

 

 

 

 LLC mixte à petits et grands lymphocytes : au moins 15% de lymphocytes avec cytoplasme abondant

(son identification est sans importance pronostique)

 Diapositive12C

 

 

LLC morphologiquement atypique : mélange de lymphocytes à grand cytoplasme et de lymphocytes avec noyau au contour irrégulier (quelques uns en forme de cœur) ;

Association fréquente avec trisomie 12.

 Diapositive13C

 

 

LLC prolymphocytoïde ou LLC/LPL : 10 - 55% des lymphocytes sont des prolymphocytes = taille un peu plus grande qu'un lymphocyte, cytoplasme clair plus ou moins abondant, noyau à chromatine mature mais présentant un nucléole net.

(très rare au diagnostic ; correspond à certaines LLC évoluées)

 Diapositive15C

Leucémie prolymphocytaire B (dite de Galton)

Maladie très rare qui atteint le sujet > 65 ans

Altération marquée de l'état général et volumineuse splénomégalie souvent isolée.

Forte hyperleucocytose (> 100 G/L) avec > 55% de prolymphocytes

Anémie et thrombopénie marquées; score de Matutes faible (2, 1, ou 0 : voir tableau); Pronostic péjoratif

 Diapositive14C

 

6. Diagnostic différentiel.

 

6.1. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à petits lymphoblastes.

 

Problème essentiellement cytologique : la morphologie est habituellement bien différente (chromatine moins dense, contour nucléaire irrégulier), et souvent anémie et thrombopénie.

 

Remarques :

la LLC n’existe pas chez l’enfant

la LAL est rare : 1000 cas / an en France, dont les ¾ chez l’enfant

 

6.2. Hyperlymphocytoses réactionnelles (infectieuses)

 

lymphocytoses infectieuses (coqueluche ; maladie de Carl Smith), mais ce sont essentiellement des maladies de la petite enfance.

 

syndromes mononucléosiques : souvent sujet jeune, origine virale, contexte infectieux, lymphocytose transitoire avec présence de grands lymphocytes hyperbasophiles (population lymphoïde hétérogène)

 

6.3. La phase de dissémination des LNH à cellules matures

 

Plusieurs lymphomes peuvent présenter une dissémination sanguine au diagnostic :

 

                Soit la présentation clinique est celle d’un lymphome, et l’hémogramme retrouve une dissémination sanguine,

 

                Soit une « hyperlymphocytose » est découverte à l’hémogramme, qui présente des particularités morphologiques et/ou un immunophénotype évoquant une dissémination lymphomateuse B ou T : le diagnostic est réorienté vers celui du lymphome en cause.

 

Schématiquement :

 

LNH

 

Particularités

Morphologie des cellules lymphoïdes

LNH lymphoplasmocytaire et maladie de Waldentsröm

Plus rare
Pic IgM> 5g/L (5 – 100 g/L)

Lymphocytose sanguine dans 1/3 des cas, modérée

 

MO: lymphocytes+lymphoplasmo + plasmo + mastocytes

LNH folliculaire

 

 

Fréquent (25 % des LNH); Dissémination sanguine seulement dans 5% des cas

 

Petites cellules clivées

LNH de la zone marginale

 

 

Fréquent (10 % des LNH)
Existence d'un variant à lymphocytes villeux

 

Villosités à un pôle de la cellule

LNH de la zone manteau

 

 

10 % des LNH, souvent stade IV au diagnostic, avec dissémination sg > 30% des cas

 

Taille moyenne, noyau clivé ou encoché

Leucémie à tricholeucocytes

 

Habituellement pancytopénie

 

Villosités tout autour de la membrane externe

Leucémie à plasmocytes

 

 

Rare; Signes cliniques de myélome; Pic Ig ou protéinurie de Bence-Jones

 

Aspect +/- proche de celui des plasmocytes (parfois immatures et nucléolés)


 

L’immunophénotype des cellules tumorales va montrer un score de Matutes < 3.

 

Voir le document : « phase de dissémination des LNH à cellules matures »

 

 

6.4. Lymphocytose B monoclonale (MBL) : entité nouvelle de la classification OMS 2016

 

Une phase préalable de MBL précède pratiquement toutes les LLC.

 

Correspond à la présence dans le sang d’une population B monoclonale de phénotype LLC, LLC atypique ou non-LLC (CD5-), sans signe de maladie lymphomateuse.

Situation asymptomatique découverte par l'analyse phénotypique des lymphocytes (= exploration d'une lymphocytose minime chronique sans adénopathies).

 

Observée surtout au-delà de > 40-50 ans, chez 3% des pts tout venant ayant par ailleurs une numération leucocytaire normale (mais 11% avec la cytométrie de flux 8 couleurs), et chez 13% des pts ayant au moins un membre de la fratrie ayant une LLC ou un LNH.

 

On distingue :

 

- MBL de faible nombre (< 0.5 G/L) : pas ou peu de risque d’évoluer vers une LLC, et ne nécessitant pas de suivi.

 

- MBL de nombre élevé (> 0.5 G/L) : nécessite un suivi annuel car le risque d'évoluer en LLC est d'environ 2% par an. On assimile ces pts à ceux ayant un stade 0 de RAI (ou stade I de Binet). On note que les pts sont plus souvent mutés IgVH que les LLC classiques.

 

- MBL non LLC : au moins une partie des cas montre un lien étroit (au moins immunophénotypique) avec le lymphome de la zone marginale splénique.

 

Un équivalent ganglionnaire de la MBL existe (une adénopathie de < 1,5 centimètre de diamètre, sans région de forte prolifération)

 

Remarque :

10-15% des MBL verront se développer une tumeur solide non hématologique (incidence identique à celle des LLC)

 

 

6.5. Lymphocytose polyclonale à lymphocytes binucléés.

 

Situation rare, surtout observée chez la femme jeune (< 40 ans) et fumeuse (rares cas observés chez les hommes ou femmes non fumeuses).

 

Cliniquement : parfois adénopathies de volume modéré (< 2 cm), splénomégalie modérée dans 50% des cas, pas d’hépatomégalie.

 

Hémogramme : lymphocytose : 5 – 15 G/L le plus souvent, avec un % variable de lymphocytes binucléés (1 – 10 %) = cellules à 2 noyaux reliés souvent entre eux par un pont chromatinien (chromatine mature, nucléole petit et rare) [qq ly binucléés s’observent aussi dans les suites d’exposition aux radiations ionisantes et dans qq LNH ou SLP – B].

 

Anémie modérée dans 1/3 des cas, pas de thrombopénie ;

 

Immunophénotype : polyclonalité K/L. CD19+, CD20+, CD22+, FMC7 +/-, CD5 négatif    (il s'agirait de cellules mémoires : CD 27+, IgM+ IgD +, ou IgD +)

 

Biochimie : augmentation polyclonale des IgM, sans anomalie des autres Ig.

 

Analyse moléculaire. Isochromosome 3q dans 77 % des cas, condensation prématurée des chromosomes dans 50 % des cas (les 2 dans 40 % des cas). Diverses autres anomalies (dont +3). Le + i(3q) s’observe dans certains cancers.

 

Pas d’usage préférentiel d’un répertoire des gènes VH.

 

Evolution. Stabilité dans le temps (suivi sur plus de 20 ans). L’arrêt du tabac fait régresser la lymphocytose et normalise les IgM sériques. De très rares cas d’évolution vers un LNH ont été signalés (2 cas de LNH dans une grande série, mais pas de lien affirmé entre les 2 anomalies; quelques cas de MGUS à IgM).

 

6.6. Les diverses lymphoproliférations de type T

 

Immunophénotype T : expression des Ag CD3, CD2, CD7, CD5, CD4 ou CD8, TCR αβ ou γδ

 

* Leucémie prolymphocytaire T

 

Ce terme regroupe (en France) à la fois la LLC – T et la leucémie prolymphocytaire T.

 

Maladie rare de l'adulte (< 5% des LLC), cliniquement indolente dans quelques cas, souvent agressive avec syndrome tumoral important.

 

Anémie et thrombopénie fréquentes.

 

Hyperlymphocytose souvent > 50 G/L, avec 3 aspects morphologiques :

 

                - proche de la leucémie prolymphocytaire B (noyau arrondi et nucléolé) (50% des cas)

 

                - ou avec noyau très irrégulier et nucléolé (30% des cas)

 

                - ou aspect superposable à celui de la LLC banale (20% des cas)

 

Immunophénotype : pas de marqueurs B  ;  Expression des antigènes T : CD2, CD3, CD7, CD4 ou CD8.

 

* Syndrome de Sézary (et Mycosis fungoïdes)

 

Signes cutanés (érythrodermie) ; hyperlymphocytose absente (Mycosis, Sézary) ou modérée (Sézary).

 

Les cellules anormales ont un noyau à chromatine claire et 1 à 3 encoches (aspect cérébriforme). Phénotype CD4+ CD8-.

 

* Lymphocytose à lymphocytes granuleux

 

Souvent asymptomatique. Neutropénie fréquemment associée (voir « neutropénies »)

 

Excès (N < 0.5 G/L) de grands lymphocytes contenant des granulations cytoplasmiques.

 

Phénotype CD8+ ou NK.

 

* Leucémie/Lymphome T de l'adulte

 

Maladie associée au virus HTLV1 (rétrovirus humain de type C). S’observe en Asie (Japon) et dans les Caraïbes. Maladie grave, peu accessible au traitement.

 

Les cellules anormales ont un noyau lobé, d’aspect « en méduse »

 

7. Bilan diagnostique et pronostique.

 

7.1. Critères de diagnostic d’une LLC – B :

 

- lymphocytose chronique avec > 5/L de lymphocytes B*, < 55 % de prolymphocytes dans le sang,

 

- Immunophénotype B avec score de Matutes de 5 ou 4, dont une faible expression de chaîne légère monotypique de surface et une faible expression du CD20.

 

* recommandations internationales : Hallek et al. Blood 2008

 

7.2. Deux classifications pronostiques :

 

Classification pronostique de Binet (1981, pronostic et incidence revus en 2010)

 

classif-Binet


 

Classification pronostique de Rai (1975)

 

Stade

 

Défintion

Survie médiane (en 1975)

% LLC

Stade 0

 

Lymphocytes >5 G/L

> 12 ans

31%

 

     

Stade I

 

Lymphocytes >5 G/L  + adénopathies

8

35%

Stade II

 

Lymphocytes >5 G/L + Spléno et/ou hépatomégalie

6

26%

 

     

Stade III

 

Lymphocytes > 5 G/L + Hb <11 g/dL

2

6%

Stade IV

 

Lymphocytes > 5 G/L + PLT <100 G/L

2

2%

 

(on définit aujourd’hui 3 grands groupes selon le pronostic : stade 0, stades I + II, stades III + IV)

 

7.3. Facteurs pronostiques de la LLC :

 

(non exclusif : il y en a > 100)

 

Marqueur pronostique

 

Pronostic meilleur

Pronostic défavorable

Sexe

Féminin

Masculin

Age

< 70 ans

> 70 ans

Stade de Binet

1

2 ou 3

Lymphocytose (G/L)

< 12

> 12

Temps de doublement de
la N° lymphocytaire

> 1an

< 1 an

Nb d’ombres de Gumprecht
sur frottis sanguin

> 30 %

< 30 %

Bêta-2 microglobuline

Basse

élevée

LDH

N

élevée

Nb de Ly B en CMF (G/L)

< 11

> 11

Nb de Ly B CD38 +

< 20 %

> 20 %

Nb de Ly B ZAP 70+

< 20 %

> 20 %

FISH interphasique

Del(13q)

Del(11q) ou del(17p)

Statut mutationnel IgVH

Muté

Non muté

MiR-181b

Taux normal

Taux faible

Gène NOTCH

Non muté

Muté (4-10% pts)

Gène SF3B1

Non muté

Muté (15% pts)

 

 

Les facteurs d’effet pronostique indépendant sur la survie globale des patients sont :

 

 

 

Hazard ratio

Anomalie 17p  

3,4

Anomalie 11q

2,3

Bêta-2 micro > 3,5 mg/L

 2,5

IgVH non muté

2,4

Temps de doublement des Ly < 12 mois

1,8

Age > 60 ans

1,9

 

 

           

8. Complications.

 

Infections :    bactériennes,    virales,    opportunistes (candidose, aspergillose, pneumocystose).

Elles sont liées au déficit immunitaire, et/ou la neutropénie (parfois induites par le traitement). Il s’agit de la première cause de mortalité.

 

Aggravation de l'insuffisance médullaire :    anémie,   thrombopénie,    neutropénie avec conséquences hémorragiques et infectieuses ;

 

Complications auto-immunes :    accentuation d’une anémie ou d’une thrombopénie auto-immunes.

 

Evolution d’une LLC classique en leucémie prolymphocytoïde:    augmentation du nombre de prolymphocytes (> 15%). la maladie devient plus agressive.

 

Syndrome de Richter :    correspond à la survenue d’un lymphome de haut grade (5% des pts), avec une médiane de survenue = 3 ans (2-8 ans) après le Dg initial de la LLC (celle-ci est souvent peu active ou bien stabilisée).

 

                             Habituellement : altération rapide de l’état général, avec augmentation de taille d'abord d'une adénopathie, puis un syndrome polyganglionnaire rapidement progressif.

                             Le lien moléculaire entre le clone lymphocytaire et le clone lymphomateux est n’est pas constant (pas de lien = meilleur pronostic).

                             Pronostic péjoratif (survie souvent < 1 an)

 

Le risque de LA secondaire est plus élevé que dans la population générale

Environ 10-15% des LLC verront se développer une tumeur solide non hématologique (incidence identique à celle des MBL)

 

9. Traitement.

(Rédigé par Jérôme Paillassa, Interne d’Hématologie Clinique)

 

Indications à un traitement spécifique

                Tous les patients ayant une LLC ne seront pas nécessairement traités. En effet, 1/3 des patients n’auront jamais de traitement. Certains essais sont en cours visant à rechercher un éventuel intérêt d’un traitement dès les stades les plus précoces en cas de facteurs de mauvais pronostic biologiques tels qu’une del(17p). Le risque de traiter un patient à un stade précoce est celui de favoriser l’émergence de la progression de sous-clones résistants avec des anomalies moléculaires telles que les mutations de TP53. A l’heure actuelle, les critères d’initiation du traitement sont ceux de l’IWCLL de 2008 : seuls les patients des stades Binet B et C seront traités.

 

Traitement spécifique

 

                Il convient avant tout d’évaluer deux points : les facteurs de mauvais pronostic (en particulier del(17p)/mutations TP53) et l’état général du patient (âge, stade OMS , comorbidités).

 

 

Pour les patients sans facteur de mauvais pronostic et dits « fit » (fit = en forme) (bon état général, capables de tolérer une chimiothérapie), le traitement repose en première ligne sur les immunochimiothérapies suivantes :

 

               RFC (Rituximab (anti-CD20) Fludarabine (analogue des purines) Cyclophosphamide)

ou

               RB (Rituximab Bendamustine (analogue des purines et alkylant)), à privilégier pour sa moindre toxicité infectieuse par rapport au RFC chez les sujets de plus de 65 ans

 

 

Pour les patients sans facteur de mauvais pronostic « unfit » (ne pouvant pas tolérer une immunochimiothérapie intensive), en première ligne :

 

               Obinutuzumab (GA101, anti CD20 de 2e génération) + chloraminophène

               Ofatumumab (anti CD20 de 2e génération) + chloraminophène

 

 

Pour les patients sans facteur de mauvais pronostic « frail » (fragiles, lourdes comorbidités, très âgés), le traitement de première ligne peut reposer sur :

 

               Anticorps monoclonaux anti-CD20 en monothérapie

               Chloraminophène en monothérapie

 

 

Pour les patients avec facteurs de mauvais pronostic (del(17p) et/ou mutations TP53), il convient de privilégier en première ligne les nouvelles thérapies ciblées :

 

              Inhibiteurs de la Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) : Ibrutinib

              Inhibiteurs de PI3 Kinase delta (PI3K) : Idelalisib, en association avec le Rituximab

              Anticorps monoclonal anti-CD52 (Campath®) : en cas d’indisponibilité des deux précédents traitements (mais affecté par une très mauvaise tolérance infectieuse).

 

 

Pour les patients en rechute/réfractaires primaires, il faut privilégier l’inclusion dans des essais cliniques, ou avoir recours aux thérapies ciblées (inhibiteurs de BTK, inhibiteurs de PI3K).

 

 

L’allogreffe à conditionnement atténué peut être envisagée chez les sujets jeunes, disposant d’un donneur, en rechute ou réfractaires, mais les nouvelles molécules ciblées sont en train de modifier les recours à la greffe.

 

 

D’autres traitements sont actuellement en cours d’essais thérapeutiques :

                                           Les inhibiteurs de bcl2 (BH3 mimétiques, effet pro-apoptotique) tels qu’ABT 199 (vénétoclax)
                                           Les inhibiteurs de BTK de 2e génération : ACP 196
                                           Les inhibiteurs de PI3K gamma et delta : IPI145 (Duvelisib) (agissant sur les cellules tumorales et sur le microenvironnement)
                                           CAR-T cells anti-CD19 (Chimeric Antigen Receptor T cells)

 

 

Traitement des complications 

 

                      Les complications infectieuses sont fréquentes, d’une part en raison de l’hémopathie et d’autre part du fait des traitements myélo et immunosuppresseurs. Il conviendra de se poser la question d’une supplémentation par Ig IV en cas d’hypogammaglobulinémie sévère associée à des infections. Il ne faut pas oublier les vaccinations, notamment anti-grippale.

                      Les complications auto-immunes (PTAI, AHAI, érythroblastopénies autoimmunes) sont à traiter en première ligne par les corticoïdes.

 

 

Références.

Dighiero G. CLL : biology and prognosis. ASH educational program, 2005, p278.

Foon KA, Hallaek MJ. Leukemia 2010;24:500-511.

Furman RR. Prognostic factors and stratification in CLL. ASH Education Program 2010, pp 77-81

Hallek et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of CLL: a report from the international workshop on CLL updating the national cancer institute – working group 1996 guidelines. Blood 2008; 111:5446-56.

Jain N, O’Brien S. Initial treatment of CLL : integrating biology and functional status. Blood. 2015; 126(4):463-470

Letestu R, et al. Prognosis of Binet stage A CLL patients: the strength of routine parameters. Blood 2010;116:4588-90.

 

 

 

 

Janvier 2016