Myélome Multiple et gammapathies Monoclonales Idiopathiques

(et tumeurs plasmocytaires de la classification OMS 2016)

 

Introduction 

 

Les proliférations plasmocytaires malignes sont le résultat de l’expansion monoclonale de cellules B matures (plasmocytes) sécrétant une immunoglobuline : on les appelle aussi gammapathies monoclonales.

 

Le myélome multiple est une maladie plasmocytaire maligne historiquement définie par la présence d’atteinte de divers organes, et particulièrement l’hypercalcémie, l’insuffisance rénale, l’anémie, et la présence de lésions osseuses (=  critères CRAB) peuvent être attribués au processus néoplasique. L’International Myeloma Working Group (IMWG) a revu en 2014 les critères de diagnostic du myélome et des autres maladies plasmocytaires, en ajoutant des biomarqueurs utilisables pour aider au diagnostic de la maladie quand il n’y a pas encore de critères CRAB.

 

L’IMWG et la classification OMS 2016 reprennent les diverses catégories de maladies plasmocytaires, qui seront détaillées ci-dessous dans le chapitre 4.

 

 MYELOME MULTIPLE.

 

Maladie maligne caractérisée par l'accumulation de plasmocytes dans la moelle osseuse, sécrétant une immunoglobuline (Ig) complète ou non et diverses cytokines (responsables entre autres de lésions ostéolytiques).

 

Incidence : environ 5 nouveaux cas / 100 000 habitants et par an (augmente avec l’âge).

 

Maladie de l’adulte après 40 ans (5% des pts ont < 40 ans), avec âge moyen au diagnostic de 65 ans.

 

Représente 10-15 % du total des hémopathies malignes (= seconde hémopathie maligne après les LNH),  et  1% de l’ensemble des cancers

 

Facteurs favorisants :

 

- facteurs génétiques : l’incidence est double dans la race noire américaine et elle est au contraire très faible chez les asiatiques ;

- facteurs environnementaux : benzène, pesticides, exposition aux radiations, stimulation antigénique chronique (l’incidence du MM a augmenté de 45% en 30 ans).

 

 

 

1. Physiopathologie

 

            Maladie liée à l’accumulation (principalement dans la moelle osseuse) de plasmocytes tumoraux monoclonaux = synthétisent tous la même Ig (même chaîne H et même chaîne L).

 

La cellule à l’origine du myélome est mal connue, vraisemblablement centrogerminative ou post centrogerminative du ganglion, présentant une ou des anomalies acquises de son génome, mais restant apte à migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en plasmocyte.

 

Pour la majorité (totalité ?) des patients Il existe une étape préalable appelée « gammapathie monoclonale de signification indéterminée », de durée variable et souvent non diagnostiquée car asymptomatique. On sait seulement que les MGUS sont très fréquentes et qu’environ 1% transforme en MM chaque année (cf plus loin).

 

La maladie est liée à 2 éléments importants:

                                  - anomalies intrinsèques aux plasmocytes (génome)

                                  - anomalies de dialogue entre plasmocytes et microenvironnement (conséquence d’anomalies du génome ?)

 

 

 

1.1. Les anomalies du génome plasmocytaire sont :

 

- acquises et quasi – constantes au diagnostic du MM (= presque tous les pts sont aneuploïdes), mais il n’y a ni anomalie spécifique ni anomalie constante 

 

- les anomalies cytogénétiques sont nombreuses : 5 à 15 anomalies différentes chez le même pt au diagnostic, témoin d’une évolution clonale.

 

 

- Plusieurs anomalies ont un lien pronostique :

 

 

              groupe hyperdiploïde (60% des MM; 47-60 chromosomes) montre des trisomies portant surtout sur les chromosomes impairs (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19), avec incidence faible d’anomalies structurales :

 

                           pronostic favorable, sauf si + 15 (signe de maladie avancée)

 

 

              groupe non-hyperdiploïde (40% des MM; = ou < 46 chromosomes; mauvais pronostic). On y retrouve souvent une translocation impliquant IgH (14q32) et l'un des divers gènes suivants :

 

                           11q13 (CCND1) [15-20% du total des MM]                    pronostic favorable

                           4p16 (FGFR/MMSET) [15% des MM]                              pronostic défavorable (mais sensibilité au Velcade)

                           16q23 (MAF)   [5-10% des MM]                                    pronostic défavorable

                           20q11 (MAFB) [1% des MM]                                         pronostic défavorable

                           6p21 (CCND3) [1% des MM]                                        pronostic défavorable

 

 

              sont également de mauvais pronostic :                                      del 1q  (associée à la résistance au Velcade ?)

                                                                                                           del 1p

                                                                                                           del 17p [10 - 15% des MM au diagnostic : mauvais pronostic; association à une maladie extramédullaire, une rechute]

 

 

Remarque : La délétion du chr. 13 (40% des pts)  n’a plus de caractère défavorable avec les traitements actuels

 

 

 

Etudes moléculaires.

 

 

      définissent plusieurs catégories de MM.

 

 

     Le séquençage nouvelle génération (NGS) pratiqué en France (246 gènes d'intérêt, 2548 SNP (dont de nombreux autour de 17p et de séquences impliquant IgH pour repérer les translocations pertinenentes [t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;20)]).

 

  

  

1.2. Les plasmocytes tumoraux.

 

 

Forment un clone, qui sécrète la même Ig, parfois seulement une chaîne légère, voire aucune Ig (= variants du MM).

 

La sécrétion de la chaîne légère est en relation étroite avec l’insuffisance rénale.

 

Les plasmocytes sécrètent ou induisent la sécrétion de cytokines par le microenvironnement (IL-6, IL-1b, TNFα, MIP1α ou macrophage inflammatory protein produite par les plasmocytes), qui stimulent la croissance plasmocytaire mais également la croissance et le recrutement des ostéoclastes. C’est l’activation excessive de ces ostéoclastes qui entraine une hyperrésorption osseuse (les cytokines sont appelées globalement OAF ou Osteoclast Activating Factors).

 

Des modifications de la réponse immune sont observées (réaction de l’hôte contre sa tumeur) avec inhibition de la production d’Ig normales (= polyclonales) responsable de l’hypo gamma globulinémie. Il est possible qu’un déficit immunitaire T favorise la tolérance immune dans le myélome.

  

 

2. Circonstances de découverte et principaux aspects cliniques

 

Dans une partie des cas par la symptomatologie clinique : altération de l’état général, douleurs osseuses, fractures spontanées. 

Sinon le diagnostic est évoqué par la découverte d’un pic d’Ig monoclonale lors d’un bilan de contrôle de santé ou de l’exploration pour une autre affection.

 

 

2.1. La symptomatologie clinique est dominée (70% des cas) par les signes osseux.

 

Il est recommandé de réaliser une IRM corps entier (évalue le mieux l'atteinte squelettique), ou éventuellement une tomodensitométrie faible dose

 

 

On observe :

 

Lésions (souvent très douloureuses) du squelette axial, parfois accompagnées de tuméfaction sternale, costale, claviculaire.

 

Radiographiquement,l’aspect le plus typique est visible sur le crâne : multiples micro lacunes disséminées, à limite nette, sans condensation périphérique (géodes ou lacunes dites « à l’emporte pièce »). Les lacunes constituent des zones de fragilité qui peuvent, aboutir à des “micro tassements” (douleurs des vertèbres) ou des fractures spontanées (côtes, fémurs, humérus).

 

 

 

Dans 10% des cas : déminéralisation diffuse ou au contraire ostéocondensation.

  

 

2.2. Manifestations métaboliques.

 

La sécrétion de chaînes légères d’Ig peut induire une diminution de la fonction rénale.

Hypercalcémie, pas toujours proportionnelle à l’importance des plages d’ostéolyse ; hyperuricémie, avec son risque de majorer la tubulopathie par hyperuraturie.

 

Manifestations neurologiques : compressions médullaires ou tronculaires (sciatique, cruralgie) par une vertèbre fracturée, ou de la gaine nerveuse directement par la prolifération plasmocytaire par contiguïté avec l’atteinte osseuse. 

Signes d’hyperviscosité (si forte élévation du taux d’Ig), avec bourdonnements d’oreille, diminution de l’acuité visuelle, diplopie, et risque de coma.

 

Amylose. Complique 10% des MM au diagnostic (dépôts de chaîne légère dans divers tissus).

 

On recherche si les critères CRAB sont présents (voir plus loin).

 

 

3. Aspects biologiques

 

Vitesse de Sédimentation (VS) accélérée, souvent >100 mm  après 1 heure

Si VS normale dans un MM Þ penser à un myélome à chaînes légères ou non sécrétant.

 

 

3.1. Hémogramme

 

* Anémie dans 50% des cas, normochrome normocytaire, arégénérative.

 

                   Liée à une insuffisance de production [une hémodilution (fortes protidémies) peut majorer l’anémie]

                   Sur frottis sanguin: hématies en rouleaux [ liée à l’hyperprotidémie et la VS accélérée]

 

 

* N° des plaquettes: diminuées dans 20 – 30% des cas au diagnostic (mauvais pronostic)

 

 

* N° des leucoytes : nombre normal ou peu diminué

 

                    Neutropénie possible [au diagnostic = excès de margination ; vraie dans les formes évoluées]

                     Nombre de lymphocytes normal ou diminué (s’intensifie avec l’évolution)

 

 

► Quelques plasmocytes (1-3%) sont retrouvés sur le frottis sanguin chez 15% des patients.

 Dans 2 % des MM au diagnostic le Nb de plasmocytes sanguins est > 2 G/L (ou > 20% si leuco < 10 G/L)  = leucémie à plasmocytes « primitive » ou « de novo »

 [quand on l’observe en cours ou fin d’évolution (2% des MM également) = leucémie à plasmocytes « secondaire »]

 

 

3.2. Myélogramme

 

Richesse normale ou un peu diminuée (parfois augmentée si envahissement plasmocytaire massif).

Plasmocytose > 10%, pouvant atteindre 100%.

Mais : la MO semble normale dans 10% des cas de MM, par infiltration plasmocytaire inhomogène [éventuellement refaire la ponction dans un autre territoire ou réaliser une biopsie ostéomédullaire].

 

Recommandations IMWG 2014 :

              Estimation du % de plasmocytes médullaires : soit myélogramme soit BOM

              Si discordance : utiliser le nombre le plus élevé

              L’estimation du Nb de plasmocytes par cytométrie de flux n’est pas recommandée

 

 

Autres lignées : diminuées en fonction de l’envahissement plasmocytaire. Les anomalies morphologiques sur les lignées myéloïdes sont absentes ou discrètes (quelques granulocytes hypogranuleux, quelques érythroblastes avec cytoplasme lacunaire (inflammation) ou quelques mégaloblastes intermédiaires).

 

Une érythroblastopénie vraie est rare.

 

Des signes évocateurs de syndrome myélodysplasique doivent toujours être recherchés (1-2% des cas au diagnostic, un peu plus ensuite avec la durée de survie des patients qui s’allonge).

 

 

Morphologie plasmocytaire.

 

Sont plutôt associés à un bon pronostic :

 

                            Morphologie plasmocytaire normale (la moitié des patients),

                             Présence de nombreux (càd > 15%) petits plasmocytes avec noyau mature et cytoplasme réduit ( = aspect lymphoplasmocytaire),

 

 

Pronostic plus défavorable si :

 

                            Au moins 5% des plasmocytes ont un contour nucléaire irrégulier

                            Présence de ≥ 1% de plasmoblastes = plasmocytes avec grand noyau à chromatine immature et nucléolée, et cytoplasme réduit (définissent les MM « plasmoblastiques »).

 

 

Immunophénotype des plasmocytes des gammapathies.

 

Réalisé par cytofluorométrie de flux.

 

                 Les Pl normaux et anormaux sont identifiés parce qu’ils expriment tous les antigènes CD45, CD79a, CD138 + (syndécan1) et CD38 + (CD138 et CD38 sont communs à tous les plasmocytes normaux et tumoraux), et sont toujours dépourvus d’Ig de surface

 

                 De nombreux Ag peuvent être exprimés de façon aberrante à la surface des plasmocytes pathologiques : CD19, CD56, CD20, CD117, CD28, CD27, CD52, CD10, CD81, et plus rarement CD113 ou CD33 (en gras = Ag associés à un pronostic péjoratif).

 

                      Mais : pas de consensus quant à la définition de groupes pronostiques [sous groupe d’évolution défavorable : CD28+ CD117 –   (15-20% des pts) ?]

 

                En pratique :

                              Pl normaux :         CD19+      CD56 -

                              Pl anormaux :       CD19 – (presque toujours)    CD56+ (70% des cas)

 

 

               Ratio Pl patho / Pl totaux : expression des chaînes intracytoplasmiques Kappa et Lambda pour évaluer la restriction isotypique :

                              Pour le diagnostic : population monoclonale monotypique si ratio K/L > à 4 ou < 0.5

                              Critère de progression dans les MGUS si seuil chaine L impliquée / chaine L non impliquée > 95%

                              Intérêt également pour la recherche de la maladie résiduelle.

 

 

3.3. Biochimie des Ig sériques.

 

Protéines sériques totales: 60 -130 g/L

 

L’exploration du MM nécessite (référentiel SFH novembre 2009) :

 

Tracé électrophorétique (gel d’agarose, capillaire): montre un pic monoclonal pointu, à base étroite, symétrique, en béta ou gamma, associé à une hypo gamma globulinémie.

 

               Sur ce tracé on détermine :       l’importance quantitative du pic

                                                            l’éventuelle hypoalbuminémie (facteur pronostique)

                                                            la présence d’une hypo gamma globulinémie résiduelle

 

NB : dans 20% des cas : tracé normal ou hypo gamma globulinémie isolée

 

Immunofixation (ou immunoélectrophorèse) : pour typer la chaîne lourde d’Ig (G, A, D) et la chaîne légère (K, L)

 

Remarques :

- le dosage des Ig (néphélémétrie, immunodiffusion radiale) n’est pas utile mais peut être réalisé (précise la diminution des Ig normales résiduelles). Attention : le dosage des IgM est souvent entaché d’erreurs)

[valeurs normales :        IgG = 8-16 g/L    Ig A = 1.5 -4 g/L                IgM = 0.9 - 3 g/L]

 

Dosage des chaînes légères libres sériques d’Ig.

 

Chez le sujet sain il y a un discret déséquilibre de synthèse des chaînes L par rapport aux chaînes H dans les plasmocytes : ce petit excès est excrété et se retrouve dans le sang puis est éliminé dans les urines.

 

Quand le nombre de plasmocytes augmente (MM, autres gammapathies, amylose AL, LLC et LNH B) il y a un excès de chaîne légère libre dans le plasma (éliminée ensuite dans les urines).

 

Principe du dosage (néphélémétrique ou turbidimétrique) : on utilise des Ac dirigés contre des régions masquées des chaines L quand elles sont associées aux chaines lourdes d’Ig et démasquées quand elles sont libres.

 

Utilité dans le MM :

 

En screening de l’exploration d’une gammapathie, avec l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixation il permet de ne pas avoir à utiliser les dosages sur urines de 24 H (sauf pour l’amylose AL);

 

il a un impact pronostique dans toutes les gammapathies (MM, formes indolentes, MGUS) ;

 

il est indispensable au diagnostic et au suivi des MM non sécrétants ou oligosécrétants ;

 

il est indispensable pour documenter la réponse complète stringente dans les protocoles thérapeutiques internationaux (Dispenzieri et al. Leukemia ; novembre 2008).

 

Classement biochimique: 

                                                * 2/3 sont K et 1/3 Lambda

                                                * Ig G : 60-65% des cas

                                                * Ig A : 20% des cas

                                                * chaînes légères libres : 15% (chaîne lourde est non sécrétée ou non synthétisée
                                                   dans ce cas : absence de pic sérique et chaîne légère produite en excès retrouvée dans les urines

                                                * plus rarement: IgD, non excrétants, non synthétisants, IgM, IgE (rares ou exceptionnels)

 

 

3.4. Biochimie des protéines urinaires :

 

La bandelette urinaire ne met en évidence que l’albumine.

 

Protéinurie de Bence Jones = chaîne légère de l’Ig monoclonale [appelée aussi protéine thermo soluble de Bence Jones car précipite par chauffage des urines à 60-70°C puis se redissout à plus haute température].

 

Aujourd’hui : mise en évidence par immunofixation, qui définit aussi sa nature kappa ou lambda.

 

Dans la plupart des cas : > 1g/j ou 1g/L (parfois >10 g/L)

 

 

3.5. Autres examens biologiques

 

Sont à réaliser chez tout patient au diagnostic d’un MM:

 

Calcémie :         hypercalcémie > 110 mg/L (2.75 mMol/L) dans 30% des cas (anomalie du métabolisme phosphocalcique, reflet de l’ostéolyse induite par la tumeur)

 

CréatininémieInsuffisance rénale si créatininémie > 20 mg/L ou > 175 µmol/L ( = insuffisance rénale par tubulopathie induite par la chaînes légères liebsp;&nb ; &n bolismSignesr. est nongqg de l’ostéolyse induite par la RP% (chaîne lourdeIg monocloaîne lourde ent la srt osomes d’Ig monocll'Il-6l’impoostes).nbsp;6 réna=>nbsp;nbsp; &nbsa = Ag associés à un pronos/p>

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<4>5. Psp; sorpsolirecte3.3. Biochimie des Ig sériques. ► Que L)

rs anomalies ont un lien pronos-pa tp;&nbacé no du métab2leu p;&nbctisss&i&uaae lp;

 ce osse>p chaînecique, ns un a> ies ont un lien pronos-pMonbsp;ration sp; ae l p;   s su Jones = ies ont un lien pronos-pep;  9, 11, 15,nisions 0;"><&nbtshis; non5%b. e n ( accé

et/leupsoosatiiestimat) (

on radPlaribuement CD1e mature rola gaine nermaturerveuse directefaction sternale, costale, clavicnbsp;(Kp> <>

&lînes L par romet ae ltrola gaine nerveuse directe à ue a&ontioxcs (emepns (s&nb>Pror, associé à une hypo gamma globgt;10 g/L)

 

 

<4>6. Psp; sorpsolirecte ae lstrong> : dimip;  Es înicolor: #cc0000;">3.2. Myélogramme ► Que L)

rs anomalies ont un lien pronos-pa tp;&nbacé no du métab2leu p;&nbctisss&i&uaae lp;

 ce osse>p chaînecique, ns un a> ies ont un lien pronos-pPsp; s sup;  Es e abs est0 iquée / chaine rong>Morp-pep;  9, 11, 15,nisions 0;"><&nbtshis; non5%b. e n ( accé

et/leupsoosatiiestimat) (

on radPlaribuement CD1e mature rola gaine nermaturerveuse directefaction sternale, costala globgt;10 g/L)

 

 

<4>7.;&êt ésO semémpôtmylose AL, L;&nionourdst/0= t3.3. Biochimie demunofi/p>

&mma globuli/p> <4>7.1. Aages suucémie bALaînes légères libres sériques Mêt égaaryauicé no &uaanà cinbri &nbcMM, v chasuelbsp;D1e phorèse/p> Protéines sontagnires  trong>aineriqup>&ntstiquetrouvémpôtmy(= on du garome lac o,pnénbux des s/p>ur3ura (vas

&ns spontanées (côtes, féLans spontanées (côtes, féP r;&n da>

&l2, CD10, visnbsp;&gqgabs est,5ng>Ps spontanées (côtes, féMêt égs 10icisp;7.2.;&êt ésOae lémpôtmylose AL, L;&sp;

p>Protéi(lightises Myloementaonaîsea>I e bbsp; delagess mo>

&lcrec lagévs. ;20 mg/L ou > 175 µrurnbsp;

rontuell libres.7.3span sty/p>raolissgranrontuel2leuPOEMSrnbsp; oeraie est>

&lue l’alînes léslnp>&nbpeening ue l’aOînes lé garome lac o,phologie Eînes léndopp;nbpeening ue l’ap 110 mg/L par la cromein, ;

<

seuncia de chaîne légère dansa globgt;10 g/L)

 

 

<4>8tiquenbsp;&nes ur

 t3.3. Biochimie des Ig sériques.Psemémiebsp;: >

&lNbps/p>

 s eunbspfisanc Gin (le par es suenoabs est0 G>Ps spontanées (côtes, féCoractio;dnes striongnc bsp;4 etrostron n : /p> oeraMMsma (éliminée ensuite dan rechene nervetana p;&onsOn obration dsma (éliminée ensuite dEbsp;stroégère ducémie b chaines l;stroodificatid

Sont à réIntérêt ég(60 ue toujourous lees&nd; Es es es l;stroodificatidg>Auiignn de groupes se redissout à plus hauteg>Insufcommstesb/p>  

bsp; &nb>

&la,&nb+, unodi Attentiues&+sp;CD1pe d(on aberranteAqde rées s cso113 ou CD33 tagnns ((en gras =.pan tiquetees&nd; Es tagnnoeucuques de chaîne légère dansa globgt;10 gng>

L’exp

3. Aspects biolo- sp; L des e nomiqtunbsp;sp; ose, capillaire): mohe si nbsp; . Aspects bioloUbc estsp;&hélémglobunnon synthéspnbsp;troite, sanbsp;(2.75 mMol/> o>&nene ner et Lambda g associés à un pronos- hologie Unsp;&nba un cas : tlaire): moes sn du ig MGUdumémie >p, unodist10p>L’ d deices loudnbsp;(enbletil y a unétabolisibrlec>

&l à us plassp;&nbs.

;2es sanMOapgieitytale) ne es l;ifieityp;  diE>Aude u > dansstaseo.

deirefletpsolidpyme, monbsp;ration :apgrymstesy ing ptres ligrapespi 

3. Aspects biolo(Ratiogp>O semJs &nassPAILLASSA,sste daidg>Aan satnbsp;&nc0000;"><(avri;pen16)inée ensuite de légère dansLérêt ége groueO semtr).on eteévat)g de cene'pgie cd'pgsesgD10, n alsma (éliminée ensuite dButoudnbon eteéva>

&lonosli>&tiosani un pee;&r symxationab ch sont le viedouleur On nadon eteqde rsrêt e aay centrdes style="cotuel spontanées (côtes, fémurs, humérus).

 

 

 

<:al. Bioch

Etudes moléculaires.

&oucplec surtrouvtrue etdoestap;&nb &cromonasorieet/leu Sjouirouve paeule2ut;&nbff><:almoléculaires.

&lVelct e Cy ca cas&nhgnone&nbisoenu surt18p;&n p(  évaVMP (Velct e Mel

 Pr lessuvés sur atal /L (parfois >10 g/Lcès retrouvée dans les urines

   &n U; poeuxi Lmle2ut;&nbff>

   &n quone

u

   &n qron2roitenbsp;gné2amatiocaévati(Revltipd-De="c>&nhgnone,bsp;&n P1, 15douiro - IMiDgné3 11u/L

&gq bsp; &nVelct e-De="c>&nhgnone,bsp; &nMel

 Ds urines% danomplètinpantnovp;

u nn de gacyasynt On rc0000;"> L)

/L (parfois &ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio Ion de hez lp>&cromonasoriené2 11u/L

&gq&nbs (CarfilzouibO semvt osIV,ssxazouib, OcrozouibOtioMarizouibO( semvt osngqg de l’ostéolyratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio Asp;porps moelle osse>bsp; CD38 (DaC pumumab)g dsp; CS1 (le&dsp; SLAMF7>

&lElotuzumab)g dsp; C,&nbde l’ostéolyratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio Asp;porps s&njuguement Crouvtoxroduite en excès retrouvée dans les urines

 &n CAR-Tlaell.,s

 &n BiTE (Bocole f0c Tlaelliongage/s),de l’ostéolyratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio Asp;angi>

 Eracyasynt ;&nroiil est i L)

Morphologie plasmo

Morp* Rl est indispensab>

&l&nbsare l’huc estsp surtp> p>acsp;:

 * Rl est inmbdaéllb>

&l&nmenuion ép;&as&i 5&nbsuc estsp nonalias&i 9&nbsuc estg> ériques ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio (Pr lessuvMMd&aucible au diagnosticnsable au diagno>

&l&les réssrénale par>Dosagee hypoalbuminébsp; * Pro &nb,re].

se normtrong>&nb estsp (dspnbsp;p5%ale 5ng>l),tse normtrong>&ssrénale parp;

<">

 * Rélutad’2accéjrsp;isp;&nbdispensabl&nbvt tytaleixarnaltil unc estsp snbsp;danleu Sjénale parp;

<"> spdbsp;&, ar tp;&nbabtion sma (éliminée ensuite dprété ( unote np;entrogil est indispensabl«inée s pour docinée »e].

sp; &nrêt égsp;&ndelbsp;se en aO sembinbsp;&n;

&n (ASO bspPCR =ele l et anugranotirouvspine f0;">so2leuo solyestimatésrnl ch( p;   e aay cens.

onongqgd

► Qud

Sont à rs spontanées (côtes, fémurs, humérus).

 

 

 

& rs anomal. Biochimie des Ig sériques.ratio un pronos-pp;

 <>Sbnes L par raps(;  &nbetranslocasp;&nbedel17pcasp;&nbe&nene nerp53casp;&nbeio Pl pathoap; &nb> par IKZF1bleuhu ns &nbblfra(=cromonocloe avec si;&sse>ouirouvr les>Si&nbstion ileff>tso2 g associés à un pronos- pp;

bt tyapar lnbsp;sufronbsppl  se con eteévat,>bt tysp; splorati ue anp;&nbcnmes- docha;&nbva’v np;enrutef2accéjp;B)bsparong>&nbnbsp;nbr imppa cartp> p>aeteévaAg associés à un pronosfois >10 g/L)

 

 

Sign;n de l rs anomal. Biochimie des Ig sériques.sp; silremenauSés sur>

&ratio ratio ratio ratio ratio ratio âgep;s&Si&rbidetét,vés sur afragispt (ltiplete de drcriquesse>on eteévatna =ee hypoalbFe chez llremenyme, refletratio BioEtude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude>Etude211, 15, 1

 <>Sbsp;  &nb (translocat (1ans6ocasS;&nbsca pars1qcasS;&nple hypoalbuminémie (facteur pronostique)

                   &nratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio r. est nongqg :

                   &nratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio P &nbsei>

 circsp;esuite en excès retrouvée dans les urines

                   &nratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio Mêt ég npronostic; assite en excès retrouvée dans les urines

                   &nratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio ratio /is& àodspil est inaudon eteéva(=ssp;  de nongqg de l’ostéolyse induit[tron2roitenbsp;gsrne chez l(éventuelsp; *tplasnr

 <> non sSignesr. est nongqg ,;se en ss5 de lulon : rapSalé aînes légères

boon> ="0"

&nbwidth: 609px;"laell. Bcing="0"laellpadding="0"fé bodyfé rfé ddentignnbtop" width="146"fép ntignnbsemborsp;

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Mor ntignnbsemborsp;

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s,2.10Mo/tdfé/ rfé rfé ddentignnbtop" width="146"fépp;

Morphologie plasmo

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7n

Mor ntignnbsemborsp;

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 é

Morphologie (g>l)

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s2

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Morphologie plasmo

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segt

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Morphologie plasmo

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<< mon3gt

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On obration d

Morphologie plasmo

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< p; &nr tp;&nbabtion t

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Mo/tdfé/ rfé/ bodyfé/

> Sstan d. e « g,elfracaAutres lig; 175 µ: stada A p;sp;Insuffs est75 µatinplasmo; stada B p;sp;Insuffg est75 µatinplasmo; Quel uelgomévs.

Etudes moléculaires.Lcspt3.3/strongRajkubsp SV. Evolvour >Sont à rpp;sp;&nam Pp;&nam

L sus ues esMution sarp;Pun pnumiqte