Aplasies médullaires

 

1. Définition.

 

L'aplasie médullaire (AM) est une insuffisance médullaire quantitative, faisant suite à la disparition complète ou partielle du tissu hématopoïétique, sans prolifération cellulaire anormale.

Elle est très majoritairement acquise (> 95 % des cas chez l’adulte), et beaucoup plus rarement de nature constitutionnelle (à évoquer surtout chez l'enfant et l'adolescent)

 

 

L’arrêt de production des cellules souches hématopoïétiques provoque une défaillance globale de l’hématopoïèse et une pancytopénie d'installation + ou - rapide, qui peut mettre en jeu le pronostic vital initial, principalement par le risque infectieux et hémorragique.

 

 

Une fois installée, une AM ne régresse généralement pas spontanément et doit faire l’objet d’un traitement spécialisé. Le traitement est basé sur la greffe de moelle allogénique et/ou d’immunodépresseurs.

Même en cas d’efficacité thérapeutique, la surveillance doit être quasi indéfinie en raison du risque de rechute ou d’évolution vers d’autres maladies (hémoglobinurie nocturne paroxystique (HNP), syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloïde).

 

 

Remarque : on parle d’AM globale quand les 3 lignées sont atteintes (pancytopénie) et d’AM dissociée si elle est restreinte à une seule lignée (érythroblastopénie, agranulocytose, amégacaryocytose). Seule l'AM globale sera traitée ici.

 

2. Epidémiologie, mécanismes.

 

Maladie rare : incidence = 0,2 nouveau cas /100 000 H/an.

(10 fois moins fréquente que les leucémies aiguës ; incidence triplée en Asie : origine infectieuse ?)

 

L'incidence suit une courbe bimodale : premier pic chez les sujets jeunes (plus souvent des cas sévères et des hommes), et un autre au-delà de 50 ans (l’incidence augmente après 60 ans, touche davantage les femmes).

 

Les AM acquises sont :

 

     - parfois secondaires à une prise médicamenteuse, à l'exposition à un toxique, ou à une origine infectieuse (surtout virale) : le système immunitaire reconnait un épitope (d’origine médicamenteuse ou virale) présent sur la CSH, qui devient la cible du système immunitaire

 

 

     - le plus souvent sans cause retrouvée: elle sont appelées "idiopahiques", et leur mécanisme est habituellement auto - immun (mécanisme superposable à celui des AM médicamenteuses ou virales). plus rarement une anomalie du génome est présente d'une cellule souche hématopoïétique (CSH) est présente.

 

(Remarque : on exclut les AM globales survenant dans les suites immédiates d’une chimiothérapie antimitotique, qu’elles soient intentionnellement aplasiantes ou non)

 

Les AM constitutionnelles sont :

 

     - rares (voir chapitre 5)

 

     - leur mécanisme est quasi exclusivement lié à un déficit intrinsèque de la (CSH) (anomalie du génome)

   

 

3. Principaux aspects cliniques ; critères de gravité.

 

Le diagnostic d’une AM repose sur l’examen clinique (interrogatoire + examen physique), et les examens complémentaires.

 

3.1. Circonstances de découverte

 

Sur un hémogramme, qui a été prescrit :

- soit dans un autre contexte médical,

- soit en raison de signes cliniques évoquant une ou plusieurs cytopénies : syndrome anémique, et/ou infectieux et/ou hémorragique.

 

Le début peut être brutal ou insidieux, dissocié au début (bicytopénie), mais l’atteinte des lignées est ensuite souvent globale.

 

3.2. L’interrogatoire peut orienter.

 

Mode d’apparition (aigu ou chronique), profession, exposition à des toxiques (accidentels ou professionnels), prise de médicaments (ancienne, récente), antécédents (hématologiques, néoplasiques, hépatiques, infectieux).

Chez le sujet jeune, jusqu’à 40 ans, il faut savoir envisager une AM constitutionnelle.

 

3.3. L’examen clinique.

 

Il n’y a pas de syndrome tumoral (ni adénopathie, ni splénomégalie, ni hépatomégalie).

Le degré de sévérité des cytopénies doit être apprécié sur le plan clinique et sur le plan biologique.

 

3.4. Les critères cliniques de gravité sont :

 

              - signes de mauvaise tolérance à l’anémie,

              - signes infectieux,

              - signes hémorragiques, notamment : purpura extensif cutané ou muqueux (bulles hémorragiques buccales), saignements viscéraux, hémorragies rétiniennes.

 

3.5. Les critères biologiques de gravité sont :

 

* Aplasie sévère (critères de Camitta) :

richesse médullaire à la BOM : < 25 % ou comprise entre 25 et 50 % avec < 30 % de cellules hématopoïétiques résiduelles,

et 2 ou 3 des critères suivants :

                                                Neutrophiles      < 0.5 G/L

                                                Plaquettes         < 20  G/L

                                                Réticulocytes    < 20  G/L

 

* Aplasie très sévère (critères de l’European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) :

                               mêmes critères avec neutropénie < 0.2 G/L

 

* Existence de facteurs aggravants : terrain sous-jacent, âge, déficit immunitaire associé.

Les AM plus modérées ont souvent une évolution plus lente.

Les aplasies aiguës spontanément résolutives en quelques semaines sont rares mais doivent faire suspecter, surtout chez l’enfant, l’éclosion d’une LA dans les mois suivants.

 

4. Principaux examens biologiques.

 

4.1. L’hémogramme

 

Par définition : atteinte des 3 lignées (= pancytopénie), plus ou moins sévère.

 

Anémie : hémoglobine diminuée de manière variable, normocytaire, normochrome, parfois discrètement macrocytaire (VGM jusque 105 fL), arégénérative (réticulocytes < 20 G/L).

Neutropénie : < 1.5 G/L (entrainant parfois une leucopénie).

Thrombopénie : < 150 G/L.

 

Absence de cellules anormales sur le frottis sanguin.

 

4.2. Le myélogramme et la BOM

 

Myélogramme : moelle pauvre ou désertique,

Les cellules myéloïdes ont plus ou moins totalement disparu ;  absence de signes de myélodysplasie.

 

Absence de cellules anormales (hématopoïétiques ou non).

 

Augmentation relative du Nb des lymphocytes, plasmocytes et cellules histiocytaires. Souvent des mastocytes sont visibles.

 

Un myélogramme pauvre ne peut à lui seul affirmer l’aplasie médullaire et la biopsie ostéo-médullaire (BOM) est indispensable.

 

Remarque. Au début d’une AM acquise il peut persister des ilots d’hématopoïèse intacte : un myélogramme de densité cellulaire « sub normale » n’exclut pas une AM.

 

BOM. Moelle hypocellulaire voire désertique, avec de rares zones cellulaires entre les adipocytes, et un œdème hémorragique de la trame de soutien. Elle confirme l’absence de cellules tumorales ou de myélofibrose (une moelle totalement désertique s’appelle « moelle sureau »)

 

4.3. Etude cytogénétique et moléculaire.

 

- Caryotype médullaire à la recherche d’anomalies évocatrices d’une myélodysplasie à moelle pauvre  (+8, -7).

 

- Caryotype lymphocytaire (sang) avec test de cassures chromosomiques, à la recherche d’une fragilité chromosomique excessive évoquant une maladie de Fanconi (indispensable chez l’enfant et l’adulte jeune, surtout si ATCD ou signes cliniques associés).

 

- recherche d'une anomalie du génome évocatrice d'une maladie constitutionnelle le cas échéant

 

 

4.4. Recherche d’un clone HNP par cytométrie de flux

 

Une anomalie (perte d’une ou plusieurs molécules de la membrane des leucocytes ou des GR est retrouvée chez > 1/3 des pts ; mais très peu de pts aplasiques développeront ultérieurement une véritable HNP avec composante hémolytique ou thrombotique.

 

4.5. Autres examens biologiques

 

- bilan immunologique : dosage des immunoglobulines, étude des sous populations lymphocytaires [présence de cellules T CD8+ exprimant l’IFN γ intracytoplasmique, et expansion oligoclonale de cellules CD8+ CD28- (analyse des sous familles Vβ du TCR montrant peu de sous classes)].

 

- bilan infectieux orienté selon le contexte,

 

- sérologies virales : au moins parvovirus B19 et EBV, et celles de la sécurité transfusionnelle : hépatites A, B et C, VIH, CMV.

 

- bilan d’hémostase (TCA, TP et fibrinogène) et bilan hépatique (ALAT et ASAT, bilirubine T et C, phosphatases alcalines).

 

- Groupe sanguin avec phénotype érythocytaire complet, recherche d’aggluinines irrégulières et, pour tous les patients susceptibles d’être allogreffés : groupage HLA du patient et de la fratrie.

 

- Si hypothèse de maladie de Fanconi : alpha-foetoprotéine,  et électrophorèse de l’Hb (recherche d’une augmentation de l’HbF).

 

- D’autres examens (biologiques, génétiques très spécialisé, explorations radiologiques) sont envisagés pour les autres AM constitutionnelles.

 

Remarque. Les examens utilisant des radioisotopes (scintigraphie à l'indium-transferrine qui montre une captation intramédullaire faible ou nulle, ou une incorporation intramédullaire du Fe59 faible et retardée) ne sont plus réalisés.

 

5. Principales causes des AM globales.

 

5.1. AM acquises.

 

Idiopathiques dans la majorité des cas.

 

On exclut les AM globales survenant dans les suites immédiates d’une chimiothérapie antimitotique, qu’elles soient intentionnellement aplasiantes ou non (elles sont le plus souvent limitées dans le temps et résolutives, et leur prise en charge relève de l’affection cancéreuse concernée).

 

* Il faut rechercher l’implication de :

 

                             - médicaments (thiophénicol, chloramphénicol, sulfamides, sels d’or, phénylbutazone, indométhacine, phénothiazines, amidopyrine, hydantoïnes, antithyroïdiens de synthèse, …). Tout médicament nouveau est a priori suspect. Les médicaments sont plus souvent hypoplasiants que véritablement aplasiants.

 

                             - toxiques : dérivés du benzène, organochlorés, insecticides, pesticides,…

 

                             - agents infectieux : AM des hépatites virales (nonA, nonB, nonC), rares mais d’installation souvent brutale et gravissime. Les autres infections virales (CMV, EBV, herpes, HIV) sont plus hypoplasiantes. L’infection à parvovirus B19 provoque une érythroblastopénie aiguë transitoire (3 semaines) mais peut parfois provoquer une aplasie vraie.

 

* Une AM peut révéler parfois une Hémoglobinurie Nocturne Paroxystique (HNP; voir le document correspondant) dans sa forme aplasique : maladie rare qui associé anémie hémolytique chronique épisodes d’hémoglobinurie surtout nocturnes, pouvant évoluer avec complications thrombotiques veineuses et artérielles sévères. La m.e.e. de l’absence de certaines protéines de la membrane des leucocytes ou des GR par CMF permet le diagnostic.

 

5.2. AM congénitales (constitutionnelles).

 

Toutes très rares, elles sont liées à l'existence d'une anomalie du génome de la CSH.

 

Elles sont évoquées surtout chez l'enfant ou l'adolescent, notamment chez les patients qui présentent certaines maladies constitutionnelles prédisposant à une AM (ou à une myélodysplasie) : voir ci-après.

 

 

Dans ces AM congénitales, l'existence de signes cliniques particuliers, une histoire familiale, aident à évoquer ce diagnostic. L'étude moléculaire permet la confirmation dans certains cas :

 

         - anomalie  de réparation de l'ADN, comme dans la maladie de Fanconi,

 

         - anomalie des ribosomes, comme dans la maladie de Schwachman-Diamond et l'anémie de Blackfan - Diamond

 

         - anomalie des télomères, comme dans la dyskératose congénitale (associe pigmentation réticulée de la peau, leucoplasie muqueuse, et dystrophie unguéale ; évolution vers une AM dans 90 % des cas) : la moins rare de ces maladies rarissimes)

 

         - de nombreuses autres anomalies héréditaires du génome existent probablement, mais sont encore à découvrir [dans une étude récente sur 98 enfants et adultes jeunes (< 40 ans) ayant une AM sévère justifiant d'une transplantation médullaire, des anomalies morphologiques cliniques étaient présentes dans 11% des cas et une histoire familiale suggérant une maladie héréditaire était retrouvée dans 40% des cas. L'étude moléculaire ne retrouvait cependant une anomalie que dans 5% des cas : 2 dyskératoses congénitales, 2 thrombopénies amégacaryocytaires, et un syndrome de Li Fraumeni. Leel et al. Haematologica 2016;101:1343]

 

 

Maladie de Fanconi (ou anémie de Fanconi; voir le document correspondant).

 

Maladie rare (1/350 000 naissances), à transmission autosomique récessive.

Débute souvent par une anémie et/ou thrombopénie : leur découverte chez l’enfant ou l’adolescent (4-20 ans) en association à une petite taille, une dysmorphie faciale et des taches cutanées est évocatrice.

 

L’alpha-foeto protéine sérique est augmentée.

 

Un caryotype recherchant un excès de cassures chromosomiques induites par un antimétabolite, ou une étude moléculaire (plusieurs gènes impliqués, appelés FANC).

 

Evolution fréquente vers une AM, un SMD, une leucémie aiguë ou une tumeur cancéreuse solide.

 

 

6. Diagnostic différentiel.

 

6.1. Ne pas confondre « pancytopénie » et « aplasie médullaire ».

 

Le diagnostic d’AM acquise est un diagnostic d’élimination : il correspond à 10% des pancytopénies ou bicytopénies rencontrées.

L’étiologie des principales causes de pancytopénie est reprise dans l’item « pancytopénies ».

 

6.2. Les formes hypoplasiques de syndromes myélodysplasiques (MO pauvre à la BOM).

 

Constituent le principal diagnostic différentiel.

 

   La recherche morphologique attentive de signes de myélodysplasie au myélogramme et à la BOM est indispensable.

   Le caryotype retrouve parfois des anomalies cytogénétiques (+8, -7).

 

 

Remarques.

- Si les AM et les SMD sont par définition des entités distinctes, il existe un chevauchement entre ces 2 maladies, qui explique l’existence de SMD hypoplasiques et l’évolution de certaines AM en SMD.

- Une AM au cours de laquelle apparait une trisomie 8 la rapproche évoque les SMD avec trisomie 8, qui ont plus souvent des anomalies de l’immunité (les oligoclones T semblent reconnaître les cellules aneuploïdes, notamment celles qui expriment des taux élevés de WT1).

- L’apparition d’une monosomie 7 est rare dans l’aplasie, mais de mauvais pronostic (évolution souvent rapide, soit vers une aplasie non contrôlable soit vers une LA myélomonocytaire).

- L’emploi de G-CSF n’est pas préconisé en traitement à long terme des AM : il sélectionnerait des clones portant un isoforme raccourci de G-CSF/R avec signal de prolifération mais pas de signal de différenciation (comme dans la neutropénie congénitale sévère).

 

7. Pronostic général et traitement.

 

Concernant les AM acquises, la mortalité globale est importante et survient principalement dans les premiers mois. Les guérisons spontanées sont plus rares que la mort ou le passage à la chronicité.

Buts du traitement : améliorer la survie, réduire les complications liées aux cytopénies, améliorer la qualité de vie, limiter les effets indésirables des traitements.

 

7.1. Traitement symptomatique.

 

                En attendant la récupération hématologique dans une aplasie toxique, ou en l’absence d’indication de greffe de moelle allogénique :

 

Prévention et traitement des complications infectieuses (bactériennes et fongiques).

Traitement de l’anémie et des hémorragies : indispensable, mais doit tenir compte du risque d’allo-immunisation transfusionnelle (les règles de transfsuion si Hb < 8 g/dL ou PLT < 20 G/L sont moins strictement applicables).

L’emploi de l’EPO et du G-CSF n’a pas fait preuve d’intérêt au long cours.

 

7.2. Traitement curatif.

 

Greffe allogénique de CSH médullaires, à partir d’un donneur HLA géno-identique de la fratrie.

Probabilité de survie = 80 %.

Mais :

                         seulement  25 % de donneurs dans la fratrie,

                         receveur < 45 – 50 ans,

                         mortalité liée à la greffe : 10 – 30 %.

 

Si donneur non HLA géno – identique : survie à long terme : 40 %.

 

7.3. Traitement médicamenteux.

 

On associe sérum antilymphocytaire (sérum de cheval ou de lapin anti Lymphocytes ou antithymocytes humains) et ciclosporine (bloque l’activation et la prolifération des lymphocytes T) [traitement de référence des AM sévères et non sévères, chez les pts âgés ou sans donneur géno identique].

Survie à 10 ans > 50 %.

 

7.4 Suivi des patients

 

- Chez les répondeurs (indépendance transfusionnelle et PNN > 1.5 G/L) : en alternance hématologiste ou Pédiatre et Généraliste, tous les 2 ou 3 mois.

 

- Pour les autres patients :

                            Hémogramme : Hb pour le suivi transfusionnel et N° PNN pour le risque infectieux,

                            Surveillance d’une iatrogénie : alloimmunisation (RAI à 10j et 1 mois), maladies infectieuses transmissibles (sérologies virales, dosage des ALAT), ferritinémie (surcharge en fer).

 

- Chez les patients traités par la ciclosporine :

                            Hémogramme,

                            Magnésémie,

                            Bilan hépatique (ALAT, ASAT, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine totale),

                            Bilan rénal (ionogramme sanguin, urée, créatinine et calcul de la clairance à la créatinine),

                            Bilan lipidique (CT, HDL-C, LDL-C, TG).

 

Myélogramme et caryotype médullaire systématiques 1 fois par an chez les pts non greffés (réponse post-SAL, risque de SMD secondaire)

 

Concernant les AM constitutionnelles la greffe de CSH est le seul traitement curatif, les traitements immunosuppresseurs n'ayant pas d'effet.

 

 

Conclusion

 

Pancytopénie ne veut pas dire aplasie médullaire.

 

 

 

 

Références.

Levy et coll. Abrégé d’Hématologie et transfusion, Masson, 2001

Young et coll. Blood 2006 ;108 :2509-2519.

Marsch JCW. Blood Reviews 2005 ;19 :143-151.

HAS 2009. Aplasies médullaires : protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. Téléchargeable sur www.has-sante.fr

HAS actualisation mai 2010. Insuffisances médullaires et autres cytopénies chroniques ; aplasies médullaires. Téléchargeable sur www.has-sante

 

 

 

 

Novembre 2016