Hémoglobinurie Nocturne Paroxystique (HNP) ; Maladie de Fanconi

 

Hémoglobinurie Nocturne Paroxystique (HNP; maladie de Marchiafawa – Micheli)

 

Maladie clonale rare (incidence : 1/100 000 H / an) de la cellule souche hématopoïétique liée à une mutation somatique acquise du gène PIG-A, provoquant la perte d'ancrage de diverses molécules de la surface cellulaire.

 

Physiopathologie.

 

L’anomalie d’un gène présent sur le chromosome X (Xp22.1) codant pour une enzyme : la phosphatidyl inositol glycanne classe A (PIG-A), provoque un défaut de synthèse d’un précurseur du glycoaminyl phosphatidyl inositol ou GPI.

 

Plusieurs molécules membranaires ont un système d’ancrage constitué de GPI et ne fixent mal ou ne se fixent plus à la membrane. Particulièrement les molécules permettant le catabolisme des fractions du complément sont déficientes : DAF ou CD55 (decay accelerating factor,qui limite la formation de C3 convertase) et MIRL ou CD 59 (Membrane inhibitor of reactive lysis, protège la membrane de la lyse médiée par le complément).

 

Ces molécules ont pour fonction normale de limiter les effets du complément qui se fixe continuellement sur la membrane du GR : si ces molécules sont absentes le complément s’active et devient hémolysant. Cependant le mécanisme serait plus complexe, faisant intervenir la réapparition d’Ag cryptiques sur la membrane des GR suite à une infection ou un stress (système Th) : reconnues par le système immunitaire elles induiraient l’activation du C’, non régulée par les CD55 et CD59.

 

La survenue de thromboses serait liée à 2 mécanismes :

                          déficit en oxyde nitrique plasmatique (se lie à l’Hb libre lors de l’hémolyse) provoquant l’activation de l’endothélium et des plaquettes, la génération de thrombine, et la vasoconstriction,

                          formation de microparticules riches en phospholipides par le complément activé agissant sur les plaquettes.

 

Le mécanisme de l’hypoplasie médullaire n’est pas connu

 

Aspects cliniques.

 

Deux principaux modes de découverte :

 

                Forme classique (3/4 des pts) : maladie hémolytique et/ ou thrombosante « de novo »,

                Forme aplasique (1/4 des pts) : dans les suites d’une aplasie médullaire.

 

(exceptionnellement : en association avec un SMD ou une LAM).

 

Symptomatologie clinique.

 

Maladie observée surtout chez l’adulte jeune (médiane vers 30 - 40 ans).

 

Le plus souvent : asthénie en lien avec l'anémie :  l'hémolyse déclenchée par la baisse du pH sanguin la nuit, parfois par d’autres causes (vaccination, transfusion, aspirine, sulfamides) s'accompagne d'urines foncées le matin (hémoglobinurie) et parfois d'un ictère modéré.

 

Infections à répétition (ORL, pulmonaires) chez 15 % des pts ;

 

Manifestations thrombotiques chez 10 % des pts, par libération de l’ADP intra érythrocytaire : veines rénales, veines sus-hépatiques, cérébrales, mésentériques (douleurs abdominales).

 

L’anémie est hémolytique et chronique, mais peut évoluer avec des poussées intravasculaires sévères.

 

Parfois : douleurs abdominales.

Complications diverses : insuffisance rénale, syndrome de Budd-Chiari, ...

 

Biologie

 

Hémogramme.

 

Anémie isolée dans 1/3 des cas.

Normochrome normocytaire, parfois un peu macrocytaire ou microcytaire (élimination chronique de fer sous forme d’hémosidérinurie entraînant une carence martiale),

Non ou modérément régénérative.

Sur frottis sanguins : parfois quelques schizocytes.

 

Pancytopénie dans 1/3 des cas au diagnostic.

 

Leucopénie et thrombopénie sont donc possibles

 

Myélogramme

 

Richesse globale non ou peu modifiée, avec parfois excès d’érythroblastes.

 

Biologie de l’hémolyse

 

Augmentation de la bilirubine libre, des LDH, de l’hémoglobine libre plasmatique, haptoglobine basse ; hémoglobinurie (et hémosidérinurie étudiable par la coloration de Perls sur le culot urinaire)

Test de Coombs direct : négatif.

 

On utilisait autrefois le test de Ham Dacie : étude de l’hémolyse in vitro en milieu acidifié à pH = 6.5 (qui active la voie alterne du complément) ; le test était positif quand la lyse dépassait 10% des hématies. Ce test peu sensible mais spécifique n’est plus utilisé aujourd’hui.

 

Cytométrie de flux.

 

Va mettre en évidence la perte de protéines membranaires avec pont d’ancrage GPI.

 

Les diverses cellules du sang peuvent être étudiées, mais il est recommandé d’analyser les GR + les neutrophiles (QQ pts ont seulement ces clones HPN granulocytaires, après hémolyse sévère ou transfusions multiples les clones HPN GR peuvent être peu représentés).

 

On recherche au moins 2 molécules à ancre GPI sur les GR (CD55 et CD 59) :

                   - on quantifie l’expression des molécules en 3 catégories : type I (= GR normaux), type II (GR partiellement déficients), type III (GR totalement déficients) ;

                   - 1/3 des pts ont un mélange de cellules normales (type I) et de cellules totalement déficientes (type III), 2/3 des pts ont en plus des cellules partiellement déficientes (type II), et moins de 5% des pts ont un mélange de cellules de type I et de type II (sans type III).

 

On recherche au moins 2 molécules à ancre GPI sur les neutrophiles : CD16 (Fc gamma RIII), CD24, CD55, CD59, CD66b (molécule d’activation).

 

Dans la forme classique (de novo) la taille du clone est souvent élevée (> 50 % de cellules positives) ;

 

Dans la forme aplasique la taille du clone est souvent faible (< 25 % de cellules positives).

 

Evolution

 

Médiane de survie = 22 ans.

Pronostic un peu moins bon pour la forme classique de novo : évolution vers une pancytopénie (20 % des pts après 10 ans) ou vers une LA ou un SMD (7 % à 10 ans).

Problème majeur dans les 2 formes d’HNP : thromboses (incidence cumulée = 30 % à 10 ans) : souvent thromboses des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) ou cérébrales.

 

Traitement

 

Forme classique : anticorps monoclonal anti C5a (Eculizumab).

 

Forme aplasiante : si aplasie sévère : allogreffe génoidentique, sinon traitement immunosuppresseur. Si aplasie modérée et hémolyse : Eculizumab.

 

Rérérences.

Peffaut de Latour R et al. L’hémoglobinurie paroxystique nocturne. Rev Med Int 2010 ;31:200-207.

Richards SJ et al. Application of FCM to the diagnosis of PNH. Cytometry 2000;42:223-233.

 

 

Maladie de Fanconi (ou anémie de Fanconi)

 

Maladie rare (1/350 000 naissances), mais la plus fréquente des maladies constitutionnelles retentissant sur l’hématopoïèse.

Transmission autosomique récessive.

 

Expression clinique.

 

Hétérogène, reflet de l’hétérogéneité génétique de la maladie : petite taille, syndrome polymalformatif [dysmorphie faciale, malformations rénales (rein en fer-à-cheval), osseuses (anomalie ou absence des pouces), cardiaques, cutanées avec taches mélaniques (« café au lait »), et souvent un retard mental]. Une composante familiale est à rechercher.

Débute souvent par une anémie et/ou thrombopénie : leur découverte chez l’enfant ou l’adolescent (4-20 ans) en association à une petite taille, une dysmorphie faciale et des taches cutanées est évocatrice.

 

Diagnostic biologique.

 

                             Avec un caryotype réalisé sur les lymphocytes sanguins du pt (stimulation par la PHA) sans et avec addition d’un antimétabolite (diépoxybutane, caryolysine), et par rapport à un témoin : on observe chez les pts atteints un excès de cassures chromosomiques. Ce test ne détecte que les homozygotes.

 

                             Les gènes impliqués sont détectés par biologie moléculaire : il s’agit d’un groupe de gènes appelés FANC, dont l’altération produit une anomalie des ADN réparases, expliquant que les cassures chromosomiques sont mal ou non réparées

 

                             L’alpha-foeto protéine sérique est augmentée.

 

Diagnostic prénatal : par le caryotype ou/et la biologie moléculaire.

 

Evolution.

 

Souvent, mais pas constamment, évolution vers une aplasie médullaire.

Risque accru de développer un SMD, une leucémie aiguë ou une tumeur cancéreuse solide (ORL, hépatique)

 

 

 

Septembre 2011