Anémies sidéroblastiques

 

Groupe hétérogène d'anémies caractérisées par l’existence d’érythroblastes médullaires contenant un excès de granules contenant du fer (= sidéroblastes après coloration de Perls).

 

 

Physiopathologie générale.

 

     Il s’agit le plus souvent d’une accumulation de fer dans les mitochondries des érythroblastes. Ces mitochondries ont alors souvent une distribution périnucléaire, formant une « couronne » autour du noyau (visible sous forme de granules bleu de Prusse après coloration de Perls).

 

     Cette accumulation est liée à une anomalie de la synthèse de l’hème ou à l’une des fonctions de transport du fer dans la mitochondrie : ceci provoque un déficit de synthèse d’hémoglobine. L’absorption de fer par l’érythroblaste n’est pas perturbée et celui-ci s’accumule dans les mitochondries. 

 

     L’érythropoïèse est inefficace (peu d’érythroblastes sont viables) : on observe une hyperplasie érythroblastique avec faible production de GR (N° réticulocytes normale ou peu augmentée), avec hémolyse intramédullaire (petite augmentation de la bilirubine libre).

 

     L’anémie est d’importance variable, associée à un VGM souvent diminué, des hématies soit toutes très hypochromes soit avec dimorphisme : une population de GR de VGM normal et une autre microcytaire et hypochrome. Les GR peuvent contenir des granules de fer visibles avec la coloration MGG : les corps de Pappenheimer.

 

     La cinétique du fer est perturbée :

 

          L’érythropoïèse inefficace provoque une augmentation de l’absorption intestinale du fer par inhibition de production d’hepcidine

          Progressivement s’installe une « hémochromatose érythropoïétique », parfois comparable à l’hémochromatose génétique.

 

Il s’agit :              soit d’anémies sidéroblastiques (AS) héréditaires

                         soit d’AS acquises, primitives ou secondaires (alcool, toxiques, médicaments, et réversibles).

 

 

1. Anémies sidéroblastiques congénitales.

 

Toutes très rares

 

 

1.1. Anémie sidéroblastique congénitale liée à l’X (XLSA)

 

C’est la forme la plus fréquente.

Liée à l’X ; déficit protéique en ALAS2

 

Anémie modérée à sévère (dépend du type de mutation sur le gène de l’ALA synthétase); VGM diminué (souvent < 60 fL).

 

Présentation générale.

 

Anémie lentement progressive qui devient nette à partir de 3-8 ans : ce sont essentiellement les garçons qui sont atteints.

L'hépatomégalie ou la splénomégalie ou les deux sont observables.

 

Une hémochromatose est plus ou moins rapidement visible (douleurs abdominales, hyperpigmentation cutanée, diabète, retard de croissance, cirrhose, cardiomyopathie).

 

Hémogramme

 

Hémoglobine variant de 6 à 9 g/dL. La profondeur de l’anémie et le degré d'hypochromie et de microcytose varient considérablement d'une famille à une autre.

 

Habituellement leucocytes et plaquettes sont sans particularité.

 

Chez le père l’hémogramme est normal (non atteint) ou identique à celui de son fils, alors que si la mère est porteuse (et les sœurs des garçons sont atteints) on peut trouver ou non une petite anémie, mais souvent la morphologie des hématies est anormale et la courbe de distribution des volumes des hématies (équivalent de la courbe de Price Jones des automates) montre un dimorphisme (une population normocytaire/macrocytaire et une population hypochrome microcytaire).

 

Myélogramme.

 

Moelle riche avec hyperplasie érythroblastique (70-90%). Dysérythropoïèse avec cytoplasmes anormaux, lacunaires ou de taille réduite. Le noyau des érythroblastes est parfois un peu mégaloblastique. La coloration de Perls montre des sidéroblastes en couronne, jusqu’à 70% du total des érythroblastes, et essentiellement sur les érythroblastes polychromatophiles et acidophiles.

 

Autres.

 

Biochimie : fer sérique augmenté, avec saturation presque totale de la transferrine, ferritinémie variant de 1000 à 15 000 µg/L

Protoporphyrine intra GR diminuée.

 

Traitement.

 

Environ 2/3 de ces AS sont sensibles à la pyridoxine. On ajoute des folates pour pallier le déficit souvent associé, lié à une hyperconsommation.

Un programme de déplétion ferrique est nécessaire (saignées, deferoxamine).

 

 

1.2. Déficit en protéine porteuse mitochondriale SLC25A38

 

Autosomale récessive ; déficit protéique en SLC25A38

Situation bioclinique assez superposable à celle de l’AS liée à l’X.

 

Anémie sévère ; VGM diminué

Protoporphyrine intra GR diminuée

 

1.3. Associée à la protoporphyrie érthropoïétique

 

Autosomale ; déficit protéique en ferrochélatase

 

Anémie modérée à sévère ;  VGM diminué

Protoporphyrine intra GR fortement augmentée

 

1.4. Autres AS.

 

Déficit en glutarédoxine 5. Autosomale (1 pt connu); déficit protéique en glutarédoxine 5. Anémie modérée à sévère ;  VGM diminué

 

De cause inconnue : environ 1/3 des AS héréditaires. Mode de transmission variable ; déficit protéique inconnu. Anémie modérée ;  VGM : volume variable (diminué)

 

Associées à des maladies génétiques :

 

    - Liée à l’X avec ataxie (XLSA/A) ; déficit en protéine ABCB7 (transporteur du fer intra mitochondrial)

                Anémie modérée ; VGM diminué ; protoporphyrine GR = augmentée

 

 

    - Myopathie, acidose lactique et anémie sidéroblastique (MLASA)

                Autosomale récessive ; déficit protéique en pseudouridine synthétase 1 ou en tyrosyl tRNA synthétase mitochondriale

                anémie s’aggravant avec le temps ; VGM N à augmenté ; protoporphyrine GR = ?

 

 

    - Anémie sidéroblastique congénitale avec déficit immunitaire B (SIFD)

                Autosomale ; déficit protéique inconnu

                anémie sévère ;  VGM diminué ; protoporphyrine GR = ?

 

 

    - Syndrome de Pearson moelle-pancréas

                Sporadique, maternelle ; déficit en plusieurs composants de la chaine respiratoire mitochondriale (par délétion d’une séquence d’environ 5000 pb). Surcharge en fer, atteinte pancréatique exocrine.

                Anémie sévère, d’installation rapide (vers 3-6 mois) ; VGM normal ou augmenté.

                Pas ou peu de leucopénie-thrombopénie.

                Erythroblastes médullaires souvent peu nombreux mais presque tous sidéroblastiques avec vacuolisation des précurseurs érythroblastiques et granulocytaires (la vacuolisation évoquant une souffrance mitochondriale)

                Protoporphyrine GR = augmentée

 

 

    - Anémie mégaloblastique sensible à la thiamine (TRMA)

                Autosomale récessive ; déficit en protéine transporteur de la thiamine

                Anémie modérée à sévère ; VGM augmenté. Neutropénie et thrombopénie variables. Moelle d’aspect souvent mégaloblastique, mais avec peu de SC. Protoporphyrine GR = N ou augmentée.

                Sensible à l’administration de thiamine (B1).

 

 

    - Le syndrome DIDMOAD (diabète insipide, diabète sucré, optic atrophy, deafness) présente une anémie mégaloblastique et sidéroblastique.

 

 

    - La maladie de Wilson (déficit en céruléoplasmine et accumulation de cuivre dans le foie ; dégénérescence hépatique progressive) présente une anémie hémolytique qui peut être associée à la présence de sidéroblastes.

 

 

2. Anémies sidéroblastiques acquises primitives (idiopathiques).

 

Maladies clonales de la cellule souche hématopoïétique. Sauf detrès rares exceptions, il s'agit d emaladie sobservées après l'âge de 50 ans.

 

Dans la classification OMS 2016 trois catégories sont concernées :

 

Syndromes myélodysplasiques (SMD) :

 

                  - Myélodysplasie unilignée avec sidéroblastes en couronne (SC)

                  - Myélodysplasie multilignées avec sidéroblastes en couronne

 

Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD / SMP) :

 

                  - SMD / SMP avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose ( SMD/SMP - RS - T) 

 

Il existe un lien étroit entre la présence d’une mutation du gène SF3B1 (codant pour un facteur d’épissage) et celle de sidéroblastes en couronne. Ainsi, dans les SMD on définit le caractère « avec sidéroblastes en couronne » si le nombre de SC est > 15% (un nombre > 5% suffit s’il existe une mutation de SF3B1).

 

Voir :                     Les syndromes myélodysplasiques

                            Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

 

3. Les anémies sidéroblastiques secondaires ou réversibles

 

3.1. Anémie sidéroblastique de l'alcoolisme

 

Présente chez 25% des alcooliques, la sidéroblastose n’est jamais la cause unique de l’anémie, et en général associée à une malnutrition ou une carence en folates.

 

Mécanisme.

 

L’alcool et son métabolite l’acétaldéhyde perturbent l’activité de plusieurs enzymes de la chaîne de biosynthèse de l’hème (inhibition de plusieurs enzymes, activation de certaines autres), le métabolisme mitochondrial et le métabolisme de la vitamine B6.

 

On observe une diminution de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs CFU-E et BFU-E et une réversibilité partielle après traitement par vitamines B6 et B9.

 

Hémogramme.

 

Hémoglobine : 6 à 10 g/dL ; VGM normal ou augmenté

 

Morphologie érythrocytaire : dimorphisme érythrocytaire (présence d’une population de GR de volume N ou augmenté et d’une autre hypochrome et microcytaire), corps de Pappenheimer et hématies ponctuées chez un tiers des patients (qui correspondent à des sidérocytes et sont plus fréquemment observés en cas d'hypofonction ou d'absence de rate).

 

Moelle osseuse.

 

Mégaloblastose absente, ou présente si carence en folates associée. Fréquente vacuolisation des proérythroblastes évoquant une souffrance mitochondriale.

Le nombre de sidéroblastes en couronnes varie de 10 à 70% et typiquement il porte sur des érythroblastes matures (surcharge en fer médullaire macrophagique = nette)

 

Biochimie.

 

Ferritinémie élevée, et saturation de la transferrine sérique augmentée.

 

Traitement.

 

Le retrait de l'alcool est suivi d'une disparition des sidéroblastes en couronne dans un délai de quelques jours à quelques semaines.  La récupération de l'anémie est souvent plus longue (surveiller le Nb de réticulocytes circulants).

 

 

3.2. Les médicaments

 

 

3.2.1. Antituberculeux.

 

Principalement l’isoniazide (rares cas avec pyrazinamide, rifampicine, cyclosérine). Perturbe le métabolisme de la vitamine B6 et diminue la production de phosphate de pyridoxal (ce qui entraine la diminution de synthèse de l'ALA).

 

       Biologie. Anémie d’installation progressive, souvent de un à dix mois après le début du traitement ; elle est modérément sévère (Hb = 7-9 g/dL), avec production de GR progressivement hypochromes et microcytaires (aspect de double population sur l’histogramme des GR).

 

       Moelle osseuse. Sidéroblastose médullaire constante, avec nombre variable de SC.

 

       Traitement : réversible rapidement et complètement à l'arrêt du médicament, ou bien en ajoutant au traitement de fortes doses de pyridoxine.

 

 

3.2.2. Chloramphénicol (et thiamphénicol).

 

Provoque(nt) de rares cas d’aplasie médullaire (idiosyncrasie), mais très fréquemment une AS dose dépendante, par inhibition de la synthèse de l’hème (perturbe diverses enzymes de la chaine respiratoire mitochondriale : cytochromes A, A3 et B).

 

L’anémie est modérée, normochrome normocytaire avec apparition progressive de GR hypochromes.

 

La moelle osseuse : richesse diminuée, avec fréquente érythroblastopénie et vacuolisation franche des proérythroblastes et présence de SC.

 

Traitement : l’anémie est réversible à l’arrêt du médicament.

 

 

3.3.3. Divers cytostatiques.

 

busulfan, melphalan, pénicillamine, acide fusidique, et imurel peuvent générer une anémie sidéroblastique. A long terme ils peuvent induire un SMD ou une LAM secondaire. Les sels d’arsenic et diverses chimiothérapies perturbent le métabolisme de la mitochondrie par un mécanisme inconnu.

 

 

3.3. Déficit en cuivre.

 

Il n’y a habituellement pas de carence en cuivre, ce métal étant ubiquitaire dans l’alimentation humaine. Cependant la carence en cuivre peut survenir dans diverses circonstances particulières, provoquant une perturbation du métabolisme du fer au niveau de l’hème :

 

          Alimentation parentérale prolongée

          Nutrition entérale mal équilibrée

          Gastrectomie, chirurgie bariatrique

          Chélateurs du cuivre

          Supplémentation prolongée en zinc (qui augmente la synthèse de métallothionéine, qui chélate le cuivre et augmente son excrétion)

 

Hémogramme.

 

L’anémie est d’installation progressive, parfois sévère (Hb < 6 g/dL).

VGM : normal ou peu augmenté, mais il y a des GR hypochromes sur frottis.

Neutropénie < 1G/L

N° PLT = normale.

 

Moelle osseuse.

 

Vacuolisation des proérythroblastes et des précurseurs neutrophiles, inclusions de fer dans les plasmocytes, quelques SC.

 

Biochimie.

 

Cuprémie et céruléoplasminémie = basses

Sidérémie et saturation de la transferrine = normales.

 

Le traitement du déficit en cuivre entraine une disparition rapide des anomalies.

 

Une forme rare : anémie sidéroblastique sévère avec neuropathie (démyélinisante ou périphérique) ressemblant à une carence en vit B12, avec carence en cuivre et/ou excès d’apport en zinc.

 

3.4. Hypothermie

 

Elle peut entraîner une érythroblastopénie avec sidéroblastes en couronnes et une thrombopénie périphérique (nombre normal de mégacaryocytes dans la moelle)

Mécanisme : l’hypothermie inhibe la translocation des protéines vers les mitochrondries.

 

4. On décrit parfois des sidéroblastes en couronne dans :

 

- Myélofibrose idiopathique (ou splénomégalie myéloïde chronique) ; rapport probable avec mutation de SF3B1

 

- Leucémies aiguës myéloïdes primitives ou secondaires ou avec dysplasie multilignées

 

- Carence en pyridoxine : rare, observée surtout chez les sujets âgés

 

- L’absorption excessive de zinc peut induire une séquestration du cuivre dans les entérocytes : ce déficit induit un défaut de fonctionnement de la cytochrome C oxydase mitochondriale et peut induire secondairement une AS.

 

- La vacuolisation des érythroblastes a été rapportée par ailleurs au cours d’états hyperosmolaires, dans le déficit en phénylalanine (et le déficit en cuivre).

 

 

5. Défaut de synthèse de l’hème sans sidéroblastes en couronne.

 

5.1. Saturnisme (intoxication par le plomb)

 

Mécanisme.

 

Le plomb réagit avec les groupes sulfhydryles (thiols) de diverses enzymes : au niveau de l’hématopoïèse les ALA déhydrase et ferrochélatase voient leur action inhibée, avec défaut d’incorporation de fer dans l’hème.

 

Il inhibe également l’activité de la pyrimidine 5’ nucléotidase et donc la dégradation des pyrimidines.

 

Perturbation secondaire du métabolisme du fer extra et intramitochondrial : le zinc se couple alors à la protoporphyrine libre (= augmentation de la Q de protoporphyrine zinc).

 

Il existe une petite hémolyse (par perturbation de la pyrimidine 5’ nucléotidase) et l’agrégation des ribosomes plus ou moins dégradés dans le cytoplasme des érythroblastes et produit les hématies ponctuées.

 

 

Clinique.

 

Le plomb exerce des effets toxiques à trois niveaux : rein, tissu hématopoïétique, système nerveux central. Avec un traitement précoce et approprié, les effets sur le rein et l’hématopoïèse sont réversibles alors que ceux sur le SNC le seront plus difficilement

 

Classiquement l’intoxication est souvent aiguë chez l’enfant (absorption de composants à base de plomb) avec douleurs abdominales et neuropathie, parfois néphropathie. Elle est plutôt chronique chez l’adulte (professionnel, environnement). Apparition fréquente d’un liséré gingival bleu.

 

Biologie.

 

Hémogramme.

 

Anémie : signe tardif, observée chez 25% des adultes et un peu plus fréquemment chez l’enfant.

Souvent il existe une carence martiale préexistante.

En général l’anémie est modérée, à tendance hypochrome et microcytaire (VGM = 70-90 fL), CCMH = 28-33 g/dL).

Discrètement hémolytique, ave Nb normal ou augmenté de réticulocytes.

Hématies ponctuées sur l’étalement sanguin : 0.1 à 7% des GR (= agrégats de polysomes par dégradation insuffisante de l’Arn et de l’inhibition de la P5’N). Pas de lien entre Nb d’hématies ponctuées et sévérité de la maladie.

Le nombre de leucocytes peut être légèrement augmenté.

 

Le myélogramme n’est pas pratiqué (Nb normal ou parfois augmenté d’érythroblastes ; SC absents ou très rares.

 

Biochimie.

 

Elévation du plomb dans le sang (N < 30 µg/dL de sans total, car la majorité du Pb se trouve dans les GR)

Augmentation de la plombiurie (bon signe diagnostique).

Augmentation de l’ALA urinaire

Porphobilinogène urinaire : normal ou peu augmenté (différence avec les porphyries aiguës).

 

 

Traitement.

 

Chélateur du plomb IV (EDTA) ou oral (acide dimercapto succinique).

Récupération de l’anémie en quelques semaines.

 

5.2. Situations pathologiques acquises diverses

 

Certaines porphyries. Les enzymes responsables des porphyries sont distribuées et régulées différemment selon les tissus, et la plupart ne présentent pas d’anémie (le déficit enzymatique est rarement limitant dans les érythroblastes).

 

Porphyrie érythropoïétique congénitale. Rare, autosomale récessive.

 

L’accumulation d’uroporphyrine dans les érythroblastes provoque une anémie de profondeur variable (par dysérythropoïèse et hémolyse périphérique), rarement au premier plan.

 

Porphyrie hépato érythropoïétique. Se manifeste comme une porphyrie cutanée tardive (enfance, adolescence). < 100 cas décrits dans le monde. Anémie modérée, dans 50% des cas (mécanisme ?).

 

Hardénoporphyrie. Forme variante de la copropophyrie héréditaire, entrainant une anémie hémolytique néonatale avec hyperbilirubinémie et hépatosplénomégalie, puis une anémie microcytaire (dysérytropoïèse avec surcharge en fer).

 

 

 

Juin 2016.