Les syndromes thalassémiques

                Les syndromes thalassémiques sont des maladies héréditaires de l’hémoglobine caractérisées par la diminution ou l’absence de production de l’une des chaînes de globine  normales, aboutissant à une baisse de production de l’hémoglobine (Hb) normale.

 

Il en existe deux catégories principales, en fonction de la chaîne de globine atteinte :

                ► les α thalassémies (α thal), pour lesquelles un ou plusieurs gènes de la globine α sont délétés : elles sont plus fréquentes en Asie du sud-est, mais observées également en Afrique.

                ► les β thalassémies (β thal),pour lesquelles un ou les deux gènes de la globine β sont anormaux (mutés) : elles sont plus fréquentes dans le bassin méditerranéen, au Moyen Orient, en Inde, Chine et en Asie du SE.

                Les signes cliniques sont en grande partie fonction du nombre de chaînes de globine mutées ou déficientes, allant de l’affection inapparente à des formes avec anémie très sévère.

Il s’agit de la maladie génétique la plus fréquente au monde, avec plus de 300 millions de porteurs.

En France, il existe quelques centaines de β thal majeures ou intermédiaires, originaires d’Italie ou d’Afrique du nord et les α thal majeures sont exceptionnelles. Par contre les β thal et les α thal mineures ne sont pas rares : asymptomatiques ou presque, elles sont le plus souvent une découverte fortuite

 

 

1C

 

Figure 1. Répartition des thalassémies α et β dans le monde. La répartition géographique des α thalassémies se superpose à celle de Plasmodium falciparum (les patients homozygotes sont plus résistants au paludisme).

 

Les β thalassémies.

 

1. Physiopathologie

 

1.1. Aspects moléculaires

 

Il existe un seul gène β sur chaque chromosome 11 (qui porte aussi les gènes epsilon, delta et gamma).

On connait actuellement > 200 anomalies génétiques différentes atteignant le gène β : la plupart correspondent à des mutations ponctuelles. Selon la localisation de la mutation sur le gène (promoteur, activateur, silencer), on observe soit une absence totale d’expression (= pas de β globine synthétisée = β0),  soit une diminution +/- forte d’expression (diminution +/- forte de synthèse de β globine = β+).

 

2CFigure 2. L’inactivation totale ou partielle d’un ou des 2 gènes β aboutit aux divers phénotypes.

 

Remarque. Si les β thal sont essentiellement liées à des mutations ponctuelles, il en existe aussi quelques unes liées à une délétion du gène (à l’inverse, les alpha thal sont essentiellement liées à une délétion + ou – importante des gènes alpha, et rarement à une mutation).

 

1.2. Conséquences pour l’érythropoïèse

 

Chez le sujet sain, Lors du passage de l’état embryonnaire à l’état fœtal (vers 10 semaines de gestation) des commutations ε → γ (Epsilon → Gamma) et ζ → α (Zêta → Alpha) permettent le synthèse d’HbF (α2γ2) (alpha2 Gamma2). Lors du passage de l’état fœtus à celui de nouveau-né (peu avant la naissance) la commutation γ → β permet la synthèse d’HbA (α2β2). Peu avant la naissance la synthèse d’HbF cesse et celle d’HbA s’intensifie : vers 3 – 6 mois il n’y a presque plus d’HbF et uniquement de l’HbA.

 

Chez un patient β thal majeur, les anomalies géniques induisent une diminution ou une absence de production de chaîne β alors que la production des chaînes α est normale. Les chaînes α en excès s’associent en tétramères α4 instables, qui s’oxydent et précipitent dans le cytoplasme des érythroblastes, provoquant leur apoptose (ces inclusions particulières sont appelées hémichromes).

 

- L’anémie est importante, et les rares GR produits contiennent de l’HbF, qui a une affinité accrue pour l’O2 (par rapport à l’HbA) : ces deux faits s’additionnent pour provoquer une hypersécrétion d’EPO, qui en retour stimule l’érythropoïèse ;

- Chez l’homozygote, dysérythropoïèse + excès d’EPO aboutissent à une hyperstimulation de l’érythropoïèse (jusqu’à 30 fois > à la normale) : le volume osseux occupé par l’hématopoïèse augmente et provoque progressivement des déformations squelettiques.

[dans les formes non symptomatiques la diminution de synthèse d’Hb se traduit seulement par la production d’hématies de taille réduite (VGM diminué) et un peu hypochromes].

 

- les rares GR produits contiennent aussi des chaînes α précipitées et sont détruits plus précocement dans la rate : cette destruction (hémolyse) excessive explique la splénomégalie, puis sa conséquence = l’hypersplénisme ;

- l’érythropoïèse inefficace, une absorption intestinale excessive de fer et l’hémolyse induisent progressivement une surcharge en fer ;

 

- en outre des altérations membranaires des érythroblastes (liées aux précipités de chaînes α) libèrent des lipides à effet procoagulant et prothrombotique.

 

2. Beta thalassémie majeure ou maladie de Cooley

 

Les β thal sont plus fréquentes dans le bassin méditerranéen (thalassa = mer), au Moyen Orient, en Inde, Chine et en Asie du SE.

Les patients ont les 2 gènes de b globine mutés ; on définit les :

                β0 thal = absence totale de synthèse de chaîne β (absence d’HbA dans le sang),

                β+ thal = synthèse modérée de chaîne β (présence d’un peu d’HbA dans le sang).

Comme il existe > 200 mutations différentes sur le gène β, les patients ayant une β thal majeure sont rarement des homozygotes vrais, mais le plus souvent des doubles hétérozygotes, pour 2 mutations différentes sur les gènes de la β globine (avec soit 2 gènes non producteurs, soit 1 non producteur et un autre peu producteur, voir 2 gènes peu producteurs)

 

2.1. Situation clinique

 

                Le diagnostic est évoqué soit sur des arguments cliniques, soit réalisé à un stade présymptomatique, le plus souvent au décours d’un programme de dépistage de la drépanocytose (qui détecte également les β thal majeures)

 

Absence d’anémie à la naissance : l’anémie apparaît progressivement 3 à 6 mois après la naissance et devient progressivement sévère (l’HbF n’est pas remplacée par l’HbA).

Les enfants dépistés en période néonatale, s’ils ont 0 % d’HbA, sont suivis mensuellement à partir de l’âge de 3 mois pour apprécier l’installation de l’anémie et sa sévérité.

 

Aux signes habituels de l’anémie sévère s’ajoutent parfois un subictère ou un ictère.

 

- Chez le patient non pris en charge pendant la petite enfance (transfusions absentes ou inadéquates) :

 

                * retard de croissance important ; mortalité accrue avant 2 ans en l’absence de transfusions ;

                * déformations osseuses progressives par expansion des espaces intramédullaires (secondaire à l’érythropoïèse excessive) [aspect particulier des os : facies mongoloïde, et à l’imagerie une voûte crânienne en « poils de brosse »] ;

                * splénomégalie et hépatomégalie de + en + volumineuses, avec hypersplénisme important ;

                * complications liées à l’hémochromatose apparaissant vers 8 – 10 ans ;

                * s’ils n’ont pas été transfusés de manière adéquate, bon nombre d’enfants meurent avant la puberté.

 

Le diagnostic de β thal majeure est habituellement porté entre 6 et 24 mois.

 

- Chez le patient pris en charge précocement et régulièrement transfusé la splénomégalie apparaît mais reste modérée, et la croissance est plus ou moins normale. Vers la puberté, l’enfant ayant reçu une chélation martiale efficace entre dans la vie adulte avec une splénomégalie modérée et va poursuivre un développement presque normal. L’enfant qui n’a pas reçu une chélation martiale efficace va développer les signes de surcharge en fer (complications endocrines, cardiaques, hépatiques) et le décès est habituel vers 20 – 30 ans par insuffisance cardiaque

 

2.2. Biologie

 

Hémogramme

- Anémie majeure :                               Hb = 4 - 7 g/dL

                    Microcytaire :                   VGM = 60 – 70 fL,

                    Hypochrome :                  CCMH = 28 – 30 g/dL,

                    Réticulocytes :                 Nb N ou à peine augmenté (100 – 150 G/L)

 

L’anémie est majoritairement liée à la dysérythropoïèse, mais s’y ajoutent hémolyse et hypersplénisme avec hémodilution.

 

- Sur frottis : poïkilocytose avec hématies en cible (très aplaties, de grande taille et très pâles, appelées aussi leptocytes), hématies en larme (splénomégalie), hématies ponctuées (dysérythropoïèse).

- Erythroblastémie : parfois > 100 % des leucocytes.

 

- Plaquettes : nombre normal ou diminué (hypersplénisme).

- Leucocytes : nombre normal (veiller aux érythroblastes qui peuvent perturber la numération leucocytaire)

 

Myélogramme

 

Peu utile au diagnostic.

Il montrerait une grande hyperplasie érythroblastique (60 à 90% d’érythroblastes), avec dysérythropoïèse : présence d’une région claire dans le cytoplasme des érythroblastes, correspondant à la chaîne α précipitée (cet excès de chaîne α favorise l’apoptose).

Les histiocytes macrophages sont nombreux et surchargés en fer

 

Biochimie

 

             Electrophorèse de l’hémoglobine

 

L’analyse de l’Hb nécessite 3 techniques (recommandations du réseau DHOS « pathologie héréditaire de l’érythrocyte ») :

- Quantification de l’Hb A2 par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) par échange de cations ou par électrophorèse capillaire,

- Focalisation isoélectrique ou Ep à pH alcalin ou acide,

- CHLP des chaînes de globine ou test d’Itano (pour les HbS et C)

 

β0 thalassémie :                                                Hb A = 0 %                          HbF = 90 - 95 %                                 Hb A2 = 3.5 - 7 %

β+ thal (et hétérozygote composite (β0/β+) :        Hb A = 5 - 45 %                  Hb F = 50 à 80 %                               Hb A2 = 3.5 - 7 %

 

[s'interprète après avoir éliminé les causes acquises d'augmentation d'Hb A2 : hyperthyroïdie, traitements antirétroviraux, carence B9/B12, pseudoxanthome élastique]

 

Autres

 

- Bilan d’hémolyse perturbé : bilirubine libre, LDH sont augmentées ; haptoglobine diminuée (hémolyse intramédullaire, et plus modérément splénique)

 

- Sidérémie et ferritinémie élevées (= différences avec la carence martiale).

 

- Recherche de corps de Heinz (coloration avec le cristal violet) positive : précipitation de l’excès de chaînes a normales dans les GR.

 

- Diagnostic moléculaire : voir en fin de document.

 

- Ne sont plus réalisés : test de Kleihauer (résistance de l’HbF à la dénaturation acide ou alcaline : ici on retrouve une répartition hétérogène de l’HbF dans les hématies), et résistance globulaire osmotique (augmentée)

 

2.3. Pronostic et traitement

 

- L’évolution naturelle est marquée par l’augmentation de l’hépatosplénomégalie, la survenue d’une insuffisance cardiaque et d’une surcharge en fer.

Il existe également un excès d’accidents thrombotiques, liés aux effets procoagulants des phospholipides de la membrane des GR.

 

- Traitement transfusionnel : hypertransfusions pour ramener l’Hb à des valeurs subnormales (= 9-10 g/dL), ce qui réduit l’hypersécrétion d’EPO et l’hyperplasie érythroblastique.

- On y associe un traitement chélateur de fer.

 

- La splénectomie : en cas d’hypersplénisme important ou pour baisser les besoins transfusionnels.

 

On peut obtenir une espérance de vie > 30 ans.

 

- L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est possible avec un donneur familial, même si ce dernier est hétérozygote (greffe de sang de cordon ou médullaire) : c’est la seule technique curatrice.

- Réactivation de la synthèse d’HbF : avec l’hydroxyurée principalement, ou l’EPO. Utilisation au cas par cas (surtout pour les b thal intermédiaires).

- Thérapie génique : premiers essais réalisés.

 

Important : Il existe un protocole national de diagnostic et de soins concernant les syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires, édité par l’HAS (2008)

 

3. Beta thalassémie intermédiaire 

 

Correspond à un ensemble de situations génotypiques pour lesquelles les besoins transfusionnels sont absents ou occasionnels :

 

                - homozygotes pour des mutations bénignes du gène de β globine

                - Les hétérozygotes composites E/ β thal (le tableau clinique varie entre celui de la β thal majeure et celui de la β thal intermédiaire).

 

La maladie est cliniquement hétérogène :

 

                - anémie cliniquement peu marquée, habituellement découverte plus tardivement (vers 2 – 4 ans), et absence de dépendance transfusionnelle ;

                - on retrouve les critères cliniques des β thal majeures : anomalies osseuses, splénomégalie, ictère, risque thromboembolique accru (2 fois plus que dans β thal majeure, soit 9% des pts, et encore augmenté après splénectomie ;

                - mais le développement staturo-pondéral est normal.

 

Le spectre de gravité des β thal intermédiaires est aussi influencé par l’existence d’autres déterminants génétiques : maladie de Gilbert, hémochromatose héréditaire, thrombophilie associée.

 

Hémogramme.

 

Hémoglobine : 7,5 – 12 g/dL,

Microcytose :    VGM = 60 – 70 fL,

Hypochromie modérée : CCMH = 29-31 g/dL.

Réticulocytes < 120 G/L

 

Thrombopénie et neutropénie d’hypersplénisme dans une partie des cas.

 

Sur frottis : quelques cellules cibles associées à QQ hématies en larme et QQ hématies ponctuées ; anisopoïkilocytose absente ou modérée. Parfois 1-2% d’érythroblastes.

 

Electrophorèse de l’hémoglobine

 

Se rapproche de celle des β+ thal (cf supra).

 

Pour les E/b thal : on retrouve HbF (10-80 %), HbE, HbA2, et un peu de HbA si mutation β+.

 

Remarques :

 

- On ne réalise pas de myélogramme.

- On observe ici une absorption intestinale excessive du fer.

- L’association d’une α thal avec une β thal majeure aboutit à un phénotype atténué pouvant correspondre à celui d’une β thal intermédiaire (surtout quand il s’agit d’une α thal mineure et d’une β+ thal.

- Un hétérozygote composite avec 2 gènes de β thal sévère et persistance héréditaire de l’Hb fœtale présente un phénotype de β thal intermédiaire.

 

4. Beta thalassémie mineure ou trait thalassémique

 

On ne retrouve une mutation que sur un seul gène de β globine.

Etat asymptomatique, mais il a été rapporté un nombre accru de complications thrombotiques.

 

Hémogramme.

Anémie modérée ou absente :

                               femme : Hb = 10-12 g/dL

                               homme : Hb = 12-15 g/dL.

Microcytose      VGM = 60-70fL ;

Pas d’hypochromie        CCMH = 31 – 33 g/dL

Parfois, il y a pseudo-polyglobulie (NR = 5.5 à 6.5 T/L), appelée également micro polycythémie.

Réticulocytes < 120 G/L

 

Sur frottis : quelques cellules cibles associées à QQ hématies en larme et QQ hématies ponctuées ; anisopoïkilocytose absente ou modérée. Parfois 1-2% d’érythroblastes.

 

Leucocytes et plaquettes : nombre normal.

 

Remarques.

- Sur frottis de sang : quelques hématies ponctuées chez les pts d’origine méditerranéenne, mais pas chez les noirs et les asiatiques.

- On ne réalise pas de myélogramme.

 

Electrophorèse de l’hémoglobine.

 

Adulte :                               HbF = 1-2 %                        HbA2 = 3,5 – 7 %

Il existe souvent une augmentation de l’absorption digestive du fer, qui aggrave la surcharge en fer chez les patients présentant par ailleurs un gène d’hémochromatose.

 

En cas de carence martiale associée (rare), il y a diminution de synthèse de toutes les chaînes, et le profil électrophorétique peut redevenir transitoirement normal. A contrôler après correction du déficit en fer.

 

Un conseil génétique en pays d’endémie peut être proposé : un taux d’HbA2 > 3,5% et un hémogramme avec microcytose suffisent à détecter un porteur hétérozygote de β thalassémie

 

5. Formes apparentées aux β thalassémies : δ , δβ, hétérozygotes β/α, S/β, C/β, E/β, persistance de l'Hb foetale 

 

5.1. Les (δβ) thalassémies et les δ thalassémies

 

* L’hémoglobine Lepore correspond aux (δβ)+ thalassémies

 

Un crossing over inégal entre les gènes δ et β, aboutissant à la formation de gènes hybrides, produisant soit :

                * l’Hb Lepore : globine avec partie N terminale de δ et C terminale de β . Il y a en fait diverses sous structures, et donc divers types d’Hb Lepore,

                * l’Hb anti Lepore (l’inverse = βδ).

Les gènes Lepore et anti Lepore permettent la production de respectivement 10 et 5 fois de chaînes de globine que le gène β globine normal.

 

La forme homozygote ressemble à la maladie de Cooley,

La forme hétérozygote ressemble à une pseudo-polyglobulie microcytaire.

 

Electrophorèse de l’hémoglobine.

 

L’hémoglobine Lepore migre près de l’hémoglobine S (et un peu plus rapidement que A2).

Homozygote :   HbA = absente                               HbA2 = absente                               HbF = 75 %          Hb Lepore = 25 %

Hétérozygote : HbA = présente                               HbA2 = N ou dim.                             HbF = 2 – 5 %     Hb Lepore = 10–20 %

 

* Les (δβ)0 thalassémies

 

 Dans ces situations une grande délétion αfait perdre la totalité des gènes δ et β.

Les homozygotes ont l’aspect de β thal intermédiaire.

Les hétérozygotes ressemblent au trait thalassémique (absence de signes cliniques, hémogramme subnormal (pas ou très peu d’anémie), VGM diminué, et électrophorèse de l’Hb : Hb A2 = N ou diminuée, et Hb F = 5 – 20 %).

 

* Les δ thalassémies

 

Diverses mutations sur les gènes δ aboutissent à une diminution (δ+ thal) ou à une absence totale (δ0 thal) de synthèse de chaîne δ. Il n’y a pas de traduction clinique

 

5.2. Doubles hétérozygotes β thal mineure / α thal mineure (2 gènes défectueux)

 

Asymptomatiques : Hb normale ou à peine diminuée.

Attention : VGM normal

 

5.3. Hémoglobinose S / β thalassémie

 

Manifestations cliniques variables, allant de formes quasi asymptomatiques à des syndromes drépanocytoses sévères.

La splénomégalie est fréquente, à l’opposé de l’Hb SS où il y a atrophie splénique.

 

Voir le document « drépanocytoses ».

 

*   S / β0 thalassémie : pas de synthèse d’HbA

 

- Maladie sévère, superposable à la drépanocytose homozygote

- Hémoglobine : 7 – 10 g/dL

- Microcytose (= différence avec drépanocytose)

- Réticulocytes 150 – 250 G/L (par contraste avec souvent > 300 G/L dans l’Hb SS)

- Electrophorèse de l’Hb : HbA = 0 % ;  HbS > 80 % ; HbF = 5 – 20 % ; HbA2 = 4 – 6% (alors qu’il n’y a pas d’augmentation de HbA2 dans l’ Hb SS).

 

*   S / β+ thalassémie : synthèse d’HbA en quantité faible

 

- Maladie proche de la drépanocytose homozygote quand la synthèse de chaîne β est faible (< 10%) et peu symptomatique quand la mutation sur le gène β est modérée (HbA = 10 -40%)

- Splénomégalie

- Hémoglobine = 8 – 11 g/dL

- Microcytose    VGm = 60 – 70 fL

Electrophorèse de l’Hb : HbA = 5-40 % ;  HbS = 60 – 80 % ; HbF = 5 – 20 % ; HbA2 = 4 – 6%

 

5.4. Hémoglobinose C / β thalassémie (Afrique, Méditerranée).

 

Aspect de β thal intermédiaire

Hémogramme : Hb = 8 – 10 g/dL

Frottis sanguin : jusqu’à 100% de GR cibles.

 

5.5. Hémoglobinose E / β thalassémie (Asie du SE, Inde)

 

Situation clinique très variable, allant de celle d’une β thal majeure à celle d’une β thal intermédiaire.

Dans la forme E/β0 on ne trouve que de l’HbE et de l’HbF, et dans la forme E/β+ on retrouve des quantités variables d’HbA.

Profondeur de l’anémie très variable.

Microcytose      VGM = 60 -70 fL

Frottis sanguin : hématies en cible > 50 %

 

5.6. Persistance héréditaire de l’hémoglobine fœtale (PHHF)

 

Etat non pathologique au cours duquel les gènes γ demeurent actifs au cours de la vie adulte. Elle est liée à divers types de délétions (qui retirent) ou de mutations (qui inhibent) les gènes δ et β.

Elle s’observe surtout dans la race noire.

 

Hémogramme normal, sans microcytose (VGM = N).

 

 

Electrophorèse de l'hémoglobine:                         PHHF modérée :                              HbF = 1-5 %        HbA2 = N

                                                                        PHHF hétérozygote :                     HbF= 15 -35 %   HbA2 = diminuée.

 

SI HbF > 35 % : évoquer :                                  une PHHF / δβ thal

                                                               ou    une δβ thal / δβ thal

(ou une β0 ou une β+ thal majeure ou intermédiaire)

 

Remarques.

- L’existence d’une microcytose et d’une HbF = 5 – 20 % oriente vers une δβ thal hétérozygote.

- Le test de Kleihauer montre une répartition homogène de l’HbF dans les GR.

 

Les α thalassémies

 

1. Physiopathologie

 

On trouve sur chaque chromosome 16 (16p13.3) 2 gènes α : le gène α 1 est en 3’ et le gène α 2 est en 5’ , le niveau de transcription est 2,5 fois plus élevé pour le gène α 2.

 

Les α thal sont le plus souvent de nature délétionnelle : il existeplusieurs types de délétions qui font perdre tout ou partie du cluster α (plus rarement la perte est liée à une recombinaison entre segments homologues sur la région chromosomique α ).

Selon la nomenclature, les α+ thal délétionnelles se notent avec un tiret : par exemple /αα veut dire que l’un des 2 gènes α de l’un des deux chromosomes 16 est délété.

On définit l’α0 thal quand au moins un gène est doublement délété : --/

Et l’α+ thal quand un gène est simplement délété : -α/

 On peut également classer les α thal en fonction de la taille de la délétion : les deux délétions les plus courantes sont de 3.7 et de 4.2 Kb et se notent : 3.7 et -α4.2

 

La délétion entraîne en général l’absence de synthèse de chaine α correspondante

 

3C

 

La délétion d’un ou plusieurs gènes α aboutit à divers phénotypes.

 

Remarques.

- Parfois l’α thal est de nature mutationnelle, et se note : αT α / αα qui signifie qu’il existe une mutation sur l’un des gènes α. La mutation entraîne une inactivation totale ou partielle de l’expression du gène.

- les α thal ont rarement une origine mutationnelle (mutations ponctuelles ou altérations oligonucléotidiques) : la moins rare est la mutation Constant Spring (Asie du SE) où un codon « stop » est changé, aboutissant à une chaîne α plus longue. Le phénotype est celui d’une absence de synthèse de chaîne α par le chromosome correspondant

 

Conséquences pour l’érythropoïèse.

 

Excès relatif de production des chaînes γ et β lié au défaut plus ou moins majeur de chaîne α :

Il se forme des tétramères γ4 (Hb Bart’s) et β4 (HbH), relativement stables.

 

La dysérythropoïèse est moins intense que pour les β thal, et c’est la composante hémolytique qui prédomine. Les GR sont rigides et hyperhydratés : ils contiennent des tétramères β4 (Hb H) ce qui induit leur élimination plus rapide par la rate. Ces tétramères sont colorables avec les colorants supravitaux (bleu de crésyl brillant) : les GR apparaissent avec de nombreuses grosses ponctuations, avec parfois un aspect en balle de golf (aspect plus net chez les splénectomisés).

 

2. Hydrops fœtal         --/--

 

α° thal homozygote : aucun des 4 gènes n’est fonctionnel (incompatible avec la vie extra-utérine)

 

Surtout observée en Asie du SE, où le gène « -- »  est fréquent. Exceptionnelle en France.

 

Cliniquement : tableau d’anasarque foeto-placentaire avec mort in utero ou très rapidement après la naissance (hépatosplénomégalie, œdème généralisé, insuffisance cardiaque).

Le fœtus ne peut produire ni HbF ni HbA, et l’Hb Bart’s γ4 ne fixe pas l’O2, ce qui explique l’incompatibilité avec la vie extra utérine.

 

Hémogramme : anémie majeure, avec Hb = 3 – 8 g/dL ; VGM < 80 – 90 fL. Erythroblastose sanguine majeure > 100 / 100 leucocytes), avec anisopoïkilocytose majeure, hématies cibles, hypochromie…

 

Electrophorèse de l’Hb :

Chez le fœtus ou à la naissance : absence d’HbA et d’HbF, présence d’Hb Bart’s (g4) = 80 % ; HbH (b4) = 10 %, et Hb Portland =  10 %.

 

3. Hémoglobinose H

 

Trois gènes α sont délétés : -- / -α

 

Fréquente en Asie du SE (gène « -- »  fréquent), un peu moins au Moyen Orient et rare en Afrique (gène « -- »  rare).

La synthèse de chaînes αest diminuée de 40 - 80 %.

La synthèse excessive de chaîne β entraîne la formation de complexes β4 (= Hb H) peu stables qui précipitent dans les GR

 

3.1. Diagnostic Clinique

 

Tableau d’anémie dès la naissance, de type hémolytique (ictère).

Splénomégalie chez 75 % des pts, hépatomégalie plus rare.

Ictère dans 1/3 des cas.

 

Evolution clinique très variable : quelques patients seulement sont dépendants des transfusions ; la plupart ont un développement et une croissance normales sans transfusions. Il faut surveiller le risque infectieux et l’utilisation de médicaments oxydants qui peuvent amplifier l’anémie, et provoquer des crises hémolytiques.

La grossesse majore l’anémie.

 

3.2. Biologie

 

Hémogramme

 

90 % des patients : anémie d’importance moyenne (Hb = 8 – 11 g /dL).

10 % des patients : anémie très sévère (Hb = 6 – 8 g/dL)

 

L’anémie est microcytaire (VGM = 55 – 65 fL) et hypochrome (CCMH = 28 – 31 g/dL)

Nb de réticulocytes : augmenté jusqu’à 200 G/L.

Sur frottis : hypochromie, nombreuses hématies en cible, anisopoïkilocytose.

 

Electrophorèse de l’Hb

 

Adulte :               HbA1 = 50 - 70 %              HbA2 diminuée ;             HbH (b4)  = 5 - 30 %.

Nouveau-né :   présence en plus d’Hb Bart’s (g4) = 10 – 40 %.

 

Autres

 

Recherche de précipités d’hémoglobine H. L’incubation des globules rouges une heure à 37°C dans le bleu de crésyl brillant colore les précipités d’hémoglobine H (=β4) sous forme de grosses ponctuations conférant parfois au GR un aspect en balle de golf [technique utilisée pour la recherche de corps de Heinz].

Le nombre de ces GR avec précipités augmente chez les splénectomisés.

Test de précipitation à l’isopropanol (mélange d’hémolysat à 4% d’Hb et d’isopropanol) : chez le sujet sain l’Hb A précipite en 50 minutes, et une précipitation plus rapide signale la présence d’Hb instable (donc non spécifique de l’HbH).

Bilan d’hémolyse : LDH et bilirubine sont augmentés, l’haptoglobine est abaissée.

Diagnostic moléculaire : voir en fin de document.

 

3.3. Hémoglobine Constant Spring

 

Surtout en Asie du SE.

 

Les α thalassémies sont parfois secondaires à une mutation ponctuelle, et la plus fréquente est celle qui aboutit à l’Hb Constant Spring. La mutation α Constant Spring correspond à une mutation sur le codon non sens terminal du gène a et aboutit à une chaîne α allongée de 31 résidus.

Le phénotype est celui d’une absence de synthèse de chaîne α par le chromosome correspondant.

Le tableau clinique se rapproche d’une hémoglobinose H peu sévère.

L’hépatosplénomégalie est retrouvée dans 50% des cas

 

L’anémie est modérée (9 - 11 g/dL) sans microcytose

Présence de quelques GR d’aspect en balle de golf au bleu de crésyl.

 

Electrophorèse : présence d’ Hb Constant Spring

Surveiller les complications : lithiases vésiculaires, hyperuricémie, hypersplénisme

 

4. Alpha thalassémie mineure ou de type 1

 

Deux gènes α sont délétés :    -α / -α       ou    -- / αα

 

Deux gènes a sont perdus : α0 thal hétérozygote (--/αα), ou α+ thal homozygote (/-α) (hémogramme identique dans les 2 cas).

Chez ces patients on estime que la synthèse de chaînes αest diminuée de 20 – 25 %.

 

Cliniquement asymptomatique, souvent découverte à un hémogramme de routine.

 

Hémogramme.

 

Hémoglobine = N ou peu diminuée.

Microcytose      VGM = 55 – 65 fL.

Souvent : aspect de pseudopolyglobulie microcytaire un peu hypochrome (idem b thal hétérozygote).

Sur frottis : quelques hématies cibles, pas ou peu d’anisopoïkilocytose.

La recherche de GR « en balle de golf » est positive pour quelques GR dans la forme - - / α α   et négative dans la forme - α / - α

 

Electrophorèse de l’Hb.

 

A la naissance jusqu’à 5-10 % d’hémoglobine Bart’s.

Normale chez l’adulte (quelquefois diminution de A2 : < 2%, et HbF normale)

Diagnostic de certitude : soit sur les antécédents familiaux, soit par biologie moléculaire.

 

5. Alpha thalassémie silencieuse ou de type 2

 

Perte d’un seul gène α :  / αα 

Chez ces patients on estime que la synthèse de chaînes αest diminuée de 10 -15%.

Il s’agit de porteurs silencieux, totalement asymptomatiques sur le plan clinique.

 

Biologiquement : hémogramme normal (parfois discrète microcytose).

 

Electrophorèse de l’hémoglobine normale chez l’adulte ; on peut mettre en évidence 1% d’hémoglobine Bart’s à la naissance (pas constant, mais utile pour le diagnostic de porteur silencieux)

4C 

6. Association Alpha thalassémie - hémoglobinose S

L’association d’une α thal avec une hémoglobinose S hétérozygote diminue la quantité d’HbS : absence d’anémie, mais microcytose et hypochromie. Dans l’HbS homozygote la sévérité clinique est atténuée

 

 

Quantité d’Hb S à l’électrophorèse

 

Hb S hétérozygote sans thalassémie

 

35 – 45 %

Hb S hétérozygote et /αα

 

30 – 35 %

Hb S hétérozygote et /-α

 

20 – 30 %

(le gène --  est très rare dans la race noire et l’HbS avec hémoglobinose H est très rare)

 

Hb S homozygote et /-α

tableau de drépanocytose biologiquement moins franc (pas de drépanocytes, hyperréticulocytose moins franche)

mais pas de diminution de la sévérité clinique

 

Diagnostic différentiel des thalassémies

 

Eliminer les autres causes de microcytose : carence martiale, inflammation, les hémoglobinoses C, D, et E (exceptionnellement une anémie sidéroblastique, mais il y a souvent une double population de GR).

 

Il existe diverses causes d’augmentation acquise :

 

de l’HbA2 :                                Trithérapie VIH,

                                               Hyperthyroïdie,

                                               Carences B12 / folates.

De l’HbF :                                  Stress anémique,

                                               Diabète,

                                               Grossesse,

                                               Chimiothérapies,

                                               Myélodysplasies.

 

Diagnostic génotypique. Conseil génétique.

 

A partir de sang total EDTA.

 

Les mutations ponctuelles [β thal et majorité des variants de l’Hb] sont dépistées par :

                Séquençage des gènes α et b s’il n’y a pas de mutation connue,

                Si la mutation est connue : séquençage, ou PCR –RFLP, ou RT – PCR, ou dot blot reverse.

Pour les α thal les délétions larges sont majoritaires (3.7 et 4.2 Kb, SEA, Med) et leurs points de cassure bien identifiés : on fait une gap – PCR.

 

Il existe de nombreuses autres techniques, appliquées pour les délétions rares.

 

Chez les enfants présentant une β thal majeure et intermédiaire et leurs parents la caractérisation des mutations β globine est nécessaire, de même que l’étude des gènes de l’α globine et du polymorphisme Xmn1 (situé en 5’ du gène Cγ).

 

Chez les pts présentant une hémoglobinose H l’étude moléculaire est nécessaire (formes délétionnelles moins sévères que les autres).

 

Chez les hétérozygotes β la recherche de la mutation en cause est indiquée uniquement chez les couples à risque pour préparer un diagnostic prénatal éventuel et une consultation de conseil génétique.

 

Chez les pts ayant une hémoglobinose H le conseil génétique est nécessaire si le conjoint est porteur d’une α thal mineure.

 

Diagnostic prénatal : précoce sur prélèvement fœtal (trophoblastes, placenta) ou plus tardivement sur liquide amniotique. Les examens après isolement les cellules fœtales présentes dans le sang maternel sont en cours de perfectionnement.

 

Le diagnostic préimplantatoire est applicable à la β thal.

 

Le risque d’avoir un enfant ayant une hémoglobinose H ne justifie habituellement pas le diagnostic prénatal.

 

 

 

Références.

- Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires. Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare. HAS, juin 2008.

- Arbres décisionnels pour le diagnostic et la caractérisation moléculaire des hémoglobinopathies. ABC 2010 ;68 :455-464.

 

 

 

novembre 2015