Syndromes Myélodysplasiques (partie 1) : avec dysplasie uni ou multilignée, sidéroblastes en couronne, anomalie 5q

Remarques préliminaires

 

S’il existe une monocytose sanguine chronique > 1G/L :  classer parmi les Syndromes Myélodysplasiques / Myéloprolifératifs (SMD / P)

 

Les cytopénies

 

      Sont une caractéristique des SMD : d’importance variable d’un pt à l’autre, elles sont définies par rapport aux valeurs normales usuelles

 

      Par contre le caractère pronostique des cytopénies au cours des SMD utilise des seuils différents :

 

                          Hémoglobine <10 g/dL

                          N° PLT <100 G/L

                          Neutrophiles < 1.8 G/L

                          Seuil de blastes à 1% : doit avoir été validé à au moins 2 occasions distinctes.

 

 

Divers documents spécifiques reprennent les anomalies cyto-morphologiques des SMD (voir dans la rubrique : anomalies morphologiques au cours de ...)

 

 

La classification OMS 2016 des syndromes myélodysplasiques met en avant 3 critères majeurs :

 

        % de sidéroblastes en couronne [Ring Sideroblasts (RS) = significatif si ≥ 15% (ou ≥ 5% si mutation SF3B1 présente),

        nombre de lignées dysplasiques (une, deux, ou les trois),

        % de blastes sanguins et médullaires (voir : SMD partie 2)

 

 

SMD sans Ring Sideroblasts (RS)

 

Deux catégories selon le nombre de cytopénies sanguines (1 à 2 ou 1 à 3) et la présence d’une dysplasie soit sur 1 soit sur 2 ou 3 lignées myéloïdes

En commun : < 1% blastes dans le sang et < 5% blastes dans la MO (et absence de corps d’Auer)

 

 

SMD avec dysplasie unilignée : SMD - SLD

 

Définition

 

1 ou 2 cytopénies,

1 seule lignée myéloïde dysplasique,

 % blastes < 1% dans le sang (on peut en observer occasionnellement, mais Nb < 1 %), et < 5% dans la MO (et absence de corps d’Auer)

 

 

Informations générales

 

Représentent environ 20 % des SMD. L'âge médian est de 65-70 ans.

 

Signes cliniques : dans > 90 % des cas : signes d'anémie

Dans < 10 % des cas : signes liés aux autres cytopénies: fièvre, infections, hémorragies

 

Pronostic.

IPSS : > 90% des patients avec AR sont dans les groupes de risque faible ou intermédiaire 1

Médiane de survie > 5 ans (et proche de celle de la population générale pour les patients > 70 ans).

 

 

Hémogramme

 

Le plus souvent : anémie d’intensité variable, avec hémoglobine  =  6 – 13 g/dL

Normochrome, normocytaire ou macrocytaire

Non régénérative

Morphologie des GR : anomalies inconstantes = anisochromie (mélange de GR hypochromes et normochromes), anisopoïkilocytose absente ou modérée. Lhistogramme des volumes érythrocytaires peut montrer un épaulement vers la droite (macrocytose) plus rarement une double population érythrocytaire.

 

Plus rarement :

Neutropénie chronique isolée (neutrophiles rarement < 0.5 G/L) ou associée à une anémie. Morphologie des neutrophiles souvent normale ; hypogranulation ou anomalies morphologiques nucléaires sont rares

Thrombopénie chronique isolée (rarement < 50 G/L) ou associée à une anémie

Absence de blastes et de monocytose

 

Moelle osseuse

 

Richesse normale ou augmentée.

Lignée érythroblastique : % d'érythroblastes variable (10 - 60 %), avec dysérythropoïèse souvent modérée (mais au moins 10% érythroblastes anormaux : pas toujours aisé à définir) plus rarement touchant plus de 50% des érythroblastes

Aspects morphologiques de la dysérythropoïèse : voir document spécifique.

 

Autres :

Blastes < 5%

Dysplasie sur les lignées neutrophile et mégacaryocytaire : absente

 

Dans les rares situations de neutropénie ou de thrombopénie chronique on observe parfois des anomalies morphologiques sur la lignée en cause, mais alors il n’y a pas de dysérythropoïèse.

Le plus souvent, la dysplasie est en rapport avec la cytopénie, mais des discordances sont possibles.

 

La coloration de Perls est indispensable : absence de sidéroblastes en couronne (un nombre > 5% doit faire évoquer un SMD avec RS)

 

 

Etude cytogénétique

 

Dans les anémies réfractaires simples : anomalie clonale chez 30 % pts (surtout celles de caractère favorable ou intermédiaire)

Neutropénies et thrombopénies isolées chroniques : peu d'informations cohérentes

 

Immunophénotype

 

Il existe des anomalies d’expression d’Ag de surface des précurseurs érythroblastiques et parfois des précurseurs granulocytaires (expression aberrante, expression diminuée)

 

Diagnostic différentiel

 

 

Sont à classer dans la catégorie des SMD inclassables :     - Pancytopénie avec dysplasie sur une seule lignée

                                                                              - si 1 % de blastes dans le Sg et < 5% dans la MO à deux évaluations successives

 

Situation rare : 2 – 4 % de blastes Sg et < 5% dans la MO. Classer parmi les SMD avec excès de blastes type 1 (mais habituellement le % de blastes augmente rapidement)

 

Exclure l'étiologie des autres cytopénies

 

Le diagnostic d’une CR est possible d’emblée avec l’examen du Sg, de la MO et du caryotype dans 2/3 des cas. Dans les autres cas (absence de critères morphologiques démonstratifs et d'anomalie cytogénétique clonale) on évoque une cytopénie idiopathique de signification indéterminée (ICUS ou Idiopathic Cytopenia of Uncertain Significance, à surveiller et à ne pas considérer a priori comme un SMD).

 

Une nouvelle étude réalisée 6 mois plus tard permet habituellement d'établir (ou d'exclure) le diagnostic de SMD

 

 

SMD avec dysplasie multilignées : SMD – MLD

 

Appelées dans l’OMS 2008 « Cytopénies Réfractaires avec Dysplasie Multilignées (CRDM) » ils représentent environ 30 % des SMD

 

Définition

 

1 à 3 cytopénies

< 1% blastes dans le sang et < 5% dans la MO (et absence de corps d’Auer)

2 ou 3 lignées myéloïdes dysplasiques,

 

Informations générales

 

Médiane d'âge = 70 ans, avec une petite prédominance masculine.

Signes cliniques presque constants, en rapport avec les cytopénies

Majorité des patients : scores intermédiaires de l'IPSS-R

Médiane de survie : environ 3 ans, mais quand le caryotype est complexe, la médiane de survie se superpose à celles des SMD avec excès de blastes

Evolution vers une LAM : environ 10% à 2 ans

 

Hémogramme

 

Anémie : d'intensité variable (Hb = 6 – 13 g/dL), normochrome, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative.

Cytopénie(s) sur une ou plusieurs lignées

Morphologie sur frottis sanguin : anomalies d’importance variable selon les lignées, mais souvent suffisantes pour évoquer la possibilité d’un SMD dès l’hémogramme

 

Moelle osseuse

 

Habituellement hypercellulaire, et par définition < 5% de blastes

Le nombre d'érythroblastes peut dépasser 50% du total cellulaire.

Dysmyélopoïèse sur au moins 2 lignées : les signes morphologiques de dysplasie sont le plus souvent très caricaturaux dans cette forme de SMD

Aspects morphologiques : voir le document spécifique

 

Cytogénétique

 

Anomalies chromosomiques dans > 50% des cas (anomalies concernées = celles des 5 classes de l'IPSS – R)

 

Immunophénotype

 

Souvent anormal.

 

Diagnostic différentiel

 

Principalement un problème de classement dans l’OMS 2016, :

 

* Quand il existe une dysplasie sur au moins 2 lignées :

 

     si < 5% dans la MO, et :

            Blastes Sg = 1% et absence de corps d'Auer                           : classer en SMD-U (inclassable)

            Blastes Sg = 2 - 4 % et absence de corps d'Auer                     : classer en SMD avec excès de blastes type 1

            Blastes Sg <= 1% mais présence de corps d'Auer                     : classer en SMD avec excès de blastes type 2

 

     si > 5% dans la MO : classer en SMD avec excès de blastes type 1 ou type 2 (en fonction du % blastes médullaires), quel que soit le nombre de blastes sanguins.

 

* Dysmyélopoïèses acquises : carences vitaminiques B12 ou B9, intoxications médicamenteuses, toxiques

 

 

SMD avec Ring Sideroblasts (RS)  ≥ 15%

 

(ou ≥ 5% si mutation SF3B1 présente)

 

 

Deux catégories

 

     SMD – RS avec dysplasie unilignée : SMD - RS - SLD

     SMD – RS avec dysplasie multilignées : SMD - RS - MLD

     Hormis la présence des RS, on retrouve les mêmes critères de diagnostic que ceux des SMD sans RS

 

Informations générales

 

Représentent 10 -15 % des SMD.

(Sex Ratio = 1)

 

Age médian =  60 à 73 ans selon les séries.

 

Signes cliniques : ceux d'une anémie prédominent

 

Le pronostic est globalement meilleur que pour les catégories sans RS, et très bon pour la catégorie de SMD – RS avec dysplasie unilignée.

 

Evolution : liée aux conséquences de l’anémie et de la surcharge en fer post-transfusionnelle.

L’évolution vers une LAM est exceptionnellepour la catégorie de SMD avec RS et dysplasie unilignée (< 2% des cas)

 

Physiopathologie

 

Maladies clonales par anomalie du métabolisme du fer dans la lignée érythroblastique qui induit une érythropoïèse inefficace. L’existence d’une anomalie du gène SF3B1 est quasi constante.

Progéniteurs hématopoïétiques : défaut de formation de colonies érythroblastiques in vitro avec dépôts anormaux de fer dans les érythroblastes imatures

Sidéroblastes en couronne = précurseurs érythroblastiques présentant une accumulation anormale de fer intramitochondrial et parfois de dépôts de ferritine.

 

Hémogramme

 

Anémie : d'intensité variable (Hb = 6 – 13 g/dL), normochrome, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative.

L’histogramme des volumes des GR montre parfois une population majoritaire normo- ou macrocytaire et une population minoritaire microcytaire

L’histogramme des contenus individuels en Hb des GR, le cas échéant, montre une population majoritaire normochrome et une population minoritaire hypochrome

Morphologie des GR : anomalies souvent nettes, avec poïkilocytose et GR hypochromes de forme variable

Neutrophiles et plaquettes : absence ou présence d’anomalies quantitatives et/ou qualitatives selon qu’il s’agit d’une catégorie avec dysplasie unilignée ou multilignée.

Absence de blaste dans le sang.

 

Moelle osseuse

 

Richement cellulaire avec nombreux érythroblastes (souvent > 50%)

Dysérythropoïèse très fréquente : tous types d’anomalies morphologiques sont observables (voir document spécifique), mais presque toujours une partie au moins des érythroblastes montre un cytoplasme mal hémoglobinisé (aspect lacunaire ou feuilleté)  et parfois nettement ponctué

Des macrophages riches en hémosidérine sont fréquents.

Absence d’excès de blastes.

Dysplasie ou non sur les autres lignées myéloïdes selon la catégorie

 

Coloration de Perls

 

Au moins 15% de sidéroblastes en couronne, définis par au moins 5 granules de fer collées au noyau : voir document spécifique

On réduit ce seuil à 5% de RS si on a retrouvé une mutation du gène SF3B1

 

Immunophénotype

 

Des anomalies des précurseurs érythroblastiques peuvent être observées par CMF

 

Anomalies cytogénétiques

 

Pour la catégorie avec dysplasie unilignée et RS : anomalies cytogénétiques dans < 20% des cas (souvent dans le groupe des anomalies favorables IPSS)

Pour la catégorie avec dysplasie multilignée et RS : anomalies cytogénétiques dans au moins 50% des cas

 

Diagnostic différentiel

 

* Les autres anémies sidéroblastiques : voir le chapitre correspondant

 

 

* Le Syndrome Myélodysplasique/Myéloprolifératif avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/P - RS - T)

 

 

SMD avec délétion 5q isolée

 

Représente  5 - 10 % des SMD

 

Initialement décrit comme « syndrome 5q- » : forme rare d’anémie normo-macrocytaire arégénérative avec thrombocytose (jusque 700 G/L), avec moelle riche en mégacaryocytes anormaux (voir plus loin) et nombre modéré ou faible d’érythroblastes, et del(5q) isolée.

 

Définition OMS 2016

 

            1 ou 2 cytopénies

            1 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques

            Blastes < 1% dans le sang et < 5% dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            RS : absents ou présents, quel que soit le nombre

            Anomalies cytogénétiques : del(5q) isolée , ou associée à 1 seule anomalie additionnelle, sauf monosomie 7 ou del(7q)

 

Signes cliniques

 

Médiane d'âge = 65 ans.  Plus fréquente chez les femmes

Anémie, sans ou avec neutropénie, N° plaquettaire normale ou augmentée, et dont la seule anomalie cytogénétique est la délétion 5q

La symptomatologie est habituellement celle d’une anémie d’installation chronique

 

 

Hémogramme

Anémie : d'intensité variable (Hb = 6 – 13 g/dL), normochrome, habituellement macrocytaire

 

Thrombocytose : chez 30 - 50 % des pts (jusque 700 G/L, rarement plus) ; la thrombopénie est rare

Il n’y a pas de blastes dans le sang

 

Moelle osseuse

 

Habituellement normo- ou hyper- cellulaire

Le nombre des MK est augmenté : ils ont une taille normale ou à peine diminuée et de manière caractéristique un noyau souvent de taille réduite, non lobé ou hypolobé, (voir le document spécifique sur les anomalies morphologiques des SMD)

Nombre de blastes < 5% (et il n’y a pas de cellules avec corps d’Auer)

En général : Nb d’érythroblastes N ou diminué (5 – 20 %), avec un Nb variable de mégaloblastes intermédiaires

Absence ou présence de signes de dysplasie sur la lignée neutrophile

 

 

Aspects cytogénétiques et moléculaires ; physiopathologie

 

L’anomalie cytogénétique constante correspond à une délétion interstitielle du chromosome 5, dont la taille et les points de cassure sont variables, mais les bandes q31-q33 sont constamment délétées

 

Dans le syndrome 5q- on retrouve une haploinsuffisance de gènes dans une région commune délétée localisée en 5(q31-32), qui code notamment pour RPS 14, protéine intervenant dans le transport des ARN ribosomaux.

 

              - l'haplo insuffisance du gène RPS14 conduit à l’activation de TP53, qui provoque un défaut de prolifération érythroïde et l’anémie macrocytaire caractéristique de cette variété de SMD, mais pas d'anomalie de la capacité de différenciation (Hematologica 2010) (Itzykson, Hématologie 2008). Les érythroblastes ont besoin d'une grande quantité de protéine RPS 14 car ce sont des cellules fortement proliférantes : si la quantité de cette protéine diminue, il y a apoptose. L'expression forcée de RPS 14 dans des lignées 5q- ou des souris délétées restaure l'érythropoïèse dans le syndrome 5q-.

 

                - on observe une activation des miRNA-145 et miRNA-146a  contribue à la mégacaryopoïèse anormale

 

                - on retrouve aussi une anomalie du gène CSNK1A1 qui induit à une expansion et un avantage compétitif à la cellule souche hématopoïétique.

 

 

A côté du syndrome 5q- de définition stricte (cf ci-dessus), il existe de nombreuses autres présentations associées à une del(5q) isolée. Il existe probablement d’autres gènes impliqués dans la pathogénie. Le lénalidomide a un effet positif sur la dépendance transfusionnelle des patients avec del5q, et il semble que ce médicament provoque l’ubiquitination puis la dégradation de CSNK1A1 par l’ubiquitine ligase CRBN-CRL4 E3.

 

 

Chez les pts avec del(5q) il semble que la présence d’une mutation de TP53 soit associée à un plus fort risque de progression pendant le ttt avec lénalidomide (screening souhaitable avant ttt).

 

Concernant les anomalies du chromosome 5, on les retrouve dans 20% à 30% des SMD.

Le gène TET2 : on le retrouve dans 20% des SMD, 12% des SMP, et 24% des LAM. La mutation de ce gène précède celle de JAK2 dans les SMP.

 

 

Remarques :

 

- Si les patients présentent d'autres anomalies cytogénétiques [à l'exception de la présence d’une seule anomalie additionnelle, sauf la monosomie 7 ou del(7q) ] il faut les classer dans une autre catégorie de SMD

 

- Un petit groupe de patients peut montrer une mutation JAK2 (V617F) : ces cas doivent être maintenus dans le groupe des patients avec del(5q) isolée

 

- Dans tous les SMD à caryotype normal pour lesquelles l’anomalie cytologique évoque cette catégorie, une technique FISH doit être réalisée pour rechercher une anomalie cryptique

 

- Les techniques FISH montrent que l'anomalie est présente dans les MK, les érythroblastes, les cellules myéloïdes, mais pas les cellules lymphoïdes matures

 

Commentaires

 

Médiane de survie > 10 ans

La del(5q) isolée et retrouvée dans une AR est associée à un bon pronostic : l’évolution est essentiellement marquée par la dépendance transfusionnelle croissante

Le risque de transformation en LAM est < 10% des cas.

 

Dans d’autres SMD une del(5q31) implique une région délétée plus proximale (du centromère) et de pronostic moins bon.

 

L’utilisation des « imides » a montré une efficacité certaine dans la catégorie de SMD ayant une del(5q)..

 

 

Septembre 2016