Syndromes Myélodysplasiques (partie 2) : blastes, SMD avec excès de blastes, érythroblastes, SMD inclassables, SMD de l'enfant, SMD à moelle pauvre

 

Les blastes dans les SMD

 

 

Recommandations OMS concernant les blastes des SMD.

 

- % de blastes/myéloblastes : Blastes sans différenciation et myéloblastes (même morphologie mais avec quelques fines granulations) sont équivalents. On inclut dans le décompte des « blastes » les monoblastes et les promonocytes.

 

Les proérythroblastes et mégacaryoblastes ne sont pas à inclure parmi les "blastes"

 

La détermination précise est indispensable au classement des SMD :

 

             Pour le sang : compter 200 leucocytes; notamment, si 1% blastes sanguins : cela doit avoir été vérifié dans 2 circonstances différentes.

             Pour la moelle osseuse : Il faut définir le % de blastes en comptant 500 cellules (avec au minimum 100 cellules non érythroïdes)

 

Dans la classification IPSS-R (Greenberg, Blood 2012), qui est une révision de l'IPSS, on tient compte de 5 catégories cytogénétiques (voir le document "syndromes myélodysplasiques"),
du nombre de cytopénies et de quatre catégories de "blastoses" médullaires:

                                         ≤ 2  %                                                        2 – 4.9  %

                                       5 - 10  %                                                      11 – 30  %

 

 

- % d’érythroblastes par rapport aux blastes : la référence au % de blastes pour 100 cellules non érythroblastiques est totalement supprimée dans la classification OMS 2016. La modification majeure est qu’une bonne partie des érythroleucémies (LAM6-FAB) se reclasse parmi les SMD – EB.

 

Une approche diagnostique des néoplasies myéloïdes quand le Nb d’érythroblastes dépasse 50% du total des cellules nucléées de la MO est donnée dans le tableau suivant :

 

 

 

Erythroblastes

% (myélo)blastes dans l’ensemble des cellules de la MO (ou du Sg)

Chimiothérapie préalable ?

Anomalie CG récurrente OMS ?

Critères de LAM avec anomalies de myélodysplasie ?

OMS 2008

OMS 2016

>=  50%

NA

Oui

NA

NA

Néoplasie myéloïde post - ttt

Néoplasie myéloïde post - ttt

>= 50%

>=   20%

Non

Oui

NA

LAM avec anomalies CG récurrentes

LAM avec anomalies CG récurrentes

>= 50%

>=   20%

Non

Non

Oui

LAM avec anomalies de myélodysplasie

LAM avec anomalies de myélodysplasie

>= 50%

>=   20%

Non

Non

Non

LAM - NOS (ancienne LAM6)

LAM - NOS (sans autre spécificité)

>= 50%

< 20%  mais       >=   20% des c. non érythroblastiques

Non

Non*

NA

LAM - NOS (ancienne LAM6)

SMD**

>= 50%

< 20 % et < 20% des c. non érythroblastiques

Non

Non*

NA

SMD **

SMD**

> 80% de précurseurs érythroïdes immatures avec >= 30% proérythroblastes

< 20%

Non

Non*

NA

LAM – NOS (leucémie proérythroïde pure)

LAM – NOS (leucémie proérythroïde pure)

 

 

 

 

Définition morphologique des "blastes" selon l'IWGM-MDS (Mufti et al, Haematologica 2008)

 

 

 

Plusieurs critères

Blastes

 

Promyélocytes

Rapport N/C

 

Elevé

+/- élevé

 

   

Promyélocytes normaux

 

Promyélocytes dysplasiques

Forme du noyau

 

Variable

Rond ou ovale

Rond, ou ovale, ou indenté, souvent excentré

Chromatine

 

Fine (pas toujours)

Fine ou intermédiaire

Fine ou grossière

Nucléole(s)

 

1ou +, visible(s)

1 seul

1 seul

 

Blastes agranulaires

Blastes granuleux (myéloblastes)

Granulations

 

 

 

Non

Oui (1 à > 20)

Nombreuses

+/- uniformément dispersées

Hypogranulation, ou hypergranulation, ou distribution anormale des granulations (amas)

Zone golgienne

 

Non

Non

Oui

Oui

(taille réduite, peu développée)

Basophilie cytoplasmique

Oui

(intensité variable)

Oui

(intensité variable)

Oui

(intensité variable)

Réduite,

ou de distribution irrégulière

           

 

 

Syndromes Myélodysplasiques avec excès de blastes

 

2 catégories selon l’OMS 2016 :

 

     SMD – avec excès de blastes type 1 (SMD – EB 1)

 

            1 à 3 cytopénies

            0 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques

            Blastes : 2 - 4% dans le sang ou  5 - 9% dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            Anomalies cytogénétiques : quelles qu’elles soient (présentes ou absentes)

 

     SMD – avec excès de blastes type 2 (SMD – EB 2)

 

            1 à 3 cytopénies

            0 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques

            Blastes : 5 - 19% dans le sang ou  10 - 19% dans la MO, ou présence de corps d’Auer

            Anomalies cytogénétiques : quelles qu’elles soient (présentes ou absentes)

 

Indépendamment du pourcentage de blastes, la présence de corps d'Auer classe les patients en SMD-EB 2

 

Epidémiologie et signes cliniques

 

Représentent 30 - 40  % des SMD

S’observent après 50 ans

Etiologie inconnue, mais l’exposition aux toxines environnementales (pesticides, dérivés du pétrole, certains métaux lourds, fumée de cigarette) augmente le risque.

 

Signes cliniques : en rapport avec les cytopénies

 

 

Hémogramme

 

Présence d’anomalies quantitatives d’au moins une lignée myéloïde

 

Présence de blastes

 

Anomalies morphologiques des GR, PNN et/ou PLT dans le sang : inconstantes.

 

Moelle osseuse

 

Habituellement hypercellulaire

 

Signes de dysmyélopoïèse : présents ou non, sur 1 ou + lignées, d'intensité faible à forte

 

La présence de blastes ou de cellules plus matures avec 1 ou + corps d’Auer est possible (rare)

 

Dans 10 % des cas : MO de richesse diminuée (BOM utile, notamment pour définir l'excès de blastes)

 

 

Biopsie Ostéo Médullaire

 

On recherche des signes histologiques particuliers aux SMD :

 

            - érythroblastes et MK : souvent disposés contre les espaces para-trabéculaires (normalement occupés par les cellules granulocytaires)

 

            - blastes : ont tendance à se regrouper en petits amas disposés loin des trabécules et des structures vasculaires (= ALIP ou abnormal localization of immature precursors).

 

            - les blastes sont CD34 + : on peut les compter sur BOM après immunohistochimie (IHC)

 

           - La BOM permet de séparer : moelle hémodiluée, moelle hypoplasique, moelle avec myélofibrose réticulinique et panmyélose aiguë avec myélofibrose (autrefois appelée myélofibrose maligne : installation brutale avec fièvre et douleurs osseuses)

 

           - Les SMD avec fibrose (SMD-F) représentent 10% des SMD. La fibrose réticulinique est + /- marquée : pas de consensus quant au degré de fibrose qui caractérise ce groupe, et s'il représente un facteur pronostique indépendant.

 

 

Immunophénotype

 

Les blastes possèdent l’immunophénotpye des progéniteurs/précurseurs myéloïdes : CD34 et/ou CD117, CD38, HLA-DR, CD13 et/ou CD33

 

L’expression asynchrone (CD15, CD11b, CD11c, CD65) ou aberrante (CD7, CD56) de divers antigènes peut s’observer dans 10-20% des cas.

 

Un immunophénotype lymphoïde des blastes est exceptionnel.

 

L'immunohistochimie (IHC) sur BOM précise mieux que la CMF l’excès de blastes (IHC avec le CD34) et surtout la présence de micromégacaryocytes (IHC avec les CD61 ou CD42b)

 

 

Cytogénétique

 

Anomalies cytogénétiques dans au moins > 50% des cas (toutes catégories)

 

Commentaires

 

Majorité des patients : score intermédiaire ou élevé dans l’IPSS-R

 

Médiane de survie : 1 - 2 ans

 

Les patients qui ont le plus de blastes dans le sang ont une médiane de survie plus courte

 

Environ 30 % des SMD - EB progressent vers une LAM, et les autres décèdent des suites de l'insuffisance médullaire progressive

 

L'expression du CD7 a été associée à un mauvais pronostic

 

 

 

SMD inclassables (Unclassifiable) (SMD – U)

 

Trois catégories :

 

 

     Avec 1 % de blastes dans le sang

 

            1 à 3 cytopénies

            1 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques

            RS : absents ou présents (nombre indifférent)

            Blastes : 1 % dans le sang et <  5 % dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            Anomalies cytogénétiques : quelles qu’elles soient (présentes ou absentes)

 

     Avec dysplasie unilignée et pancytopénie

 

            3 cytopénies

            1 seule lignée myéloïde dysplasique

            RS : absents ou présents (nombre indifférent)

            Blastes  < 1 % dans le sang et <  5 % dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            Anomalies cytogénétiques : quelles qu’elles soient (présentes ou absentes)

 

     Du fait de la découverte d’une anomalie cytogénétique associée aux SMD

 

            1 à 3 cytopénies

            0 lignée myéloïde dysplasique

            RS : absents ou < 15 % [si ≥ 15% de RS = par définition il y a une dysérythropoïèse significative, donc classement en SMD-RS-SLD]

            Blastes  < 1 % dans le sang et <  5 % dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            Anomalies cytogénétiques : au moins l’une de celles qui sont associées aux SMD

 

 

Recommandations

 

Ces patients doivent être suivis et, au cours de l'évolution, certains seront reclassables dans les catégories habituelles de SMD

Le pronostic est intermédiaire entre celui des cytopénies réfractaires, des CRDM et des AREB

 

 

Syndromes myélodysplasiques avec frottis médullaires pauvres en cellules

 

 

Correspondent à la situation pour laquelle une biopsie ostéomédullaire (BOM) est utile (critère A du guide des bonnes pratiques SFH 2009).

 

La BOM est plus précise sur deux aspects :

 

- elle montre mieux la disposition des blastes dans la MO [ petits agrégats de 3-5 blastes (ALIP : Abnormal Localization of Immature Precursors) ou clusters de > 5 blastes], souvent localisées en position centrale de la BOM, loin des structures vasculaires et des surfaces endostales

- elle quantifie mieux la blastose et les micromégacaryocytes après immunohistochimie

- elle élimine les cas avec frottis médullaires pauvres par hémodilution ou prélèvement en territoire peu hématogène (la BOM est alors richement cellulaire)

 

On différencie au moins :

 

- Les SMD hypoplasiques : la moelle est réellement pauvre à la BOM

 

Ils représentent moins de 10% des SMD

Cette catégorie n'a pas de signification pronostique indépendante.

 

Parfois le diagnostic différentiel peut être difficile avec :

                une aplasie médullaire idiopathique ou toxique [le nombre de cellules CD34+ en IHC est plus élevé dans les SMD hypoplasiques que dans les aplasies]

                éventuellement une maladie auto-immune

                ou une hémoglobinurie nocturne paroxystique

 

- SMD avec myélofibrose

 

Une myélofibrose peut s'observer dans environ 10% des cas : la fibrose est souvent notable, il existe un excès de blastes, et l’évolution clinique est agressive. La blastose est mieux quantifiée avec la BOM

La panmyélose aiguë avec myélofibrose est une maladie agressive à évolution rapide (autrefois appelée myélofibrose maligne : installation brutale avec fièvre et douleurs osseuses), caractérisée par une pancytopénie périphérique, de rares blastes, une morphologie des GR normale, des frottis médullaires pauvres, avec 20-25% de blastes et une dysplasie multilignées

 

 

Cytopénies réfractaires de l’enfant (entité provisoire)

 

            1 à 3 cytopénies

            1 à 3 lignées myéloïdes dysplasiques

            RS : absents

            Blastes  < 2 % dans le sang et <  5 % dans la MO (et absence de corps d’Auer)

            Anomalies cytogénétiques : quelles qu’elles soient (présentes ou absentes)

 

 

On ne cherche pas à classer précisément comme pour les SMD de l'adulte

 

La présence de RS doit faire rechercher l’une des anémies sidéroblastiques (voir cet enseignement)

 

Les anomalies chromosomiques 5q sont très rares chez l’enfant

 

Les formes hypocellulaires (confirmées à la BOM) sont majoritaires

 

Particularités

 

Ils sont très rares : < 5% de toutes les tumeurs hématopoïétiques observées avant 15 ans

 

Il faut séparer :

 

           les formes primitives

et

           les formes secondaires (à une anomalie congénitale ou acquise de la MO, ou les SMD secondaires à la chimiothérapie)

 

Les patients présentant une trisomie 21 constitutionnelle sont placés dans une autre catégorie (tumeurs myéloïdes à prédisposition germinale)

 

Présentation générale

 

Les SMD de l'enfant se caractérisent dans > 50 % des cas (indépendamment de l’âge et du sexe) par des signes de malaise, de saignements, de fièvre et d'infections.

Des anomalies congénitales de différents organes peuvent être observées

 

Hémogramme

 

Une ou + cytopénies persistantes

 

Anémie : Hb < 10 g/dL dans 50 % des cas, souvent macrocytaire

Thrombopénie dans 75 % des cas

Leucopénie dans plus de 50 % des cas, avec neutropénie sévère dans 25 % des cas

 

Anomalies morphologiques sur frottis Sg : inconstantes = anisochromie, anisopoïkilosytose et macrocytose, parfois des plaquettes géantes, parfois neutropénie avec cellules pseudo Pelger et hypogranulation

 

Blastose sanguine faible, souvent < 2%

 

Remarque : à l’inverse de l’adulte, l’anémie isolée est rare (il y a souvent bi- ou pancytopénie)

 

Moelle osseuse

 

Souvent hypocellulaire, et la majorité des patients montre une BOM de cellularité diminuée

 

Nb de blastes souvent < 5 %

 

Signes de dysplasie : inconstants, parfois absents, parfois discrets et portant sur une seule lignée, parfois francs et portant sur 2 ou 3 lignées

 

Tous les aspects morphologiques de dysplasie peuvent être observés ; parfois excès modéré de proérythroblastes

 

Cytogénétique et biologie moléculaire

 

L'anomalie la plus fréquente est la monosomie 7, sans qu'il y ait de relation avec une morphologie particulière (MO souvent hypoplasique)

 

Le SMD de l'enfant peut être l'évolution d'une maladie constitutionnelle (anomalie  de réparation de l'ADN : maladie de Fanconi;  anomalie des télomères : dyskératose congénitale; syndrome de prédisposition à une SMD/LAM : mutation dans un gène de facteur de transcription GATA2, CEBPA, RUNX1) : on recherchera donc une anomalie de ces gènes.

Par exemple les mutations de GATA2 s'observent chez 10% des enfants (le plus osuvent il y a une monosomie 7 associée).

 

Diagnostic différentiel

 

- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes qui, chez l'enfant surtout, peuvent se présenter avec un Nb de blastes < 20 %.

 

- Les diverses insuffisances médullaires (congénitales ou non) : aplasie médullaire (Dg pas toujours facile, surtout si le caryotype est normal), HNP, anémie de Fanconi, dyskératose congénitale, syndrome de Shwachman-Diamond, macrothrombopénies congénitales

 

- Des maladies au cours desquelles des signes de dysmyélopoïèse sont présents : carences vitaminiques (B12, B9, E), infections à CMV, HV, B19, leishmaniose, maladie rhumatoïde

 

- Diverses autres maladies : maladies mitochondriales (syndrome de Pearson), désordres immuns lymphoprolifératifs (comme le déficit en FAS)

 

Pronostic et facteurs prédictifs

 

Le caryotype a le caractère prédictif le plus fort :

 

Monosomie 7 : plus forte probabilité de progression de la maladie (mais QQ cas de disparition spontanée de la monosomie 7 et des cytopénies ont été rapportés)

Trisomie 8 ou caryotype normal : maladie souvent plus stable pendant plusieurs années

 

Actuellement la transplantation de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curateur en cas de monosomie 7 ou de caryotype complexe, et doit être réalisée précocement dans l'évolution de la maladie.

 

 

 

 

Références.

- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of Haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, 2008.

- Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France; IARC press, 2001.

- Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100:2292-2302

- Vardiman JW et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009;114:937-951

- SMD / LAM secondaires 2009. Congrès du Groupe Français d’Hématologie Cellulaire (GFHC), Bruxelles, 27-29 mai 2009.

 

 

Septembre 2016