Syndromes Myélodysplasiques/Myéloprolifératifs : LMMC, LMMC juvénile, aCML, SMD/SMP-RS-T, SMD/SMP inclassables

 

Leucémie Myélo Monocytaire Chronique de l'adulte (LMMC)

 

Maladie de l'adulte (10% de pts < 60 ans; médiane vers 70 ans); M/F = 2/1

Incidence mal définie : 1 – 5 nouveaux cas / 100 000 H / an ; représenterait 10 % de l'ensemble des syndromes myélodysplasiques (Parikh et al, 2012)

 

Manifestations cliniques

 

Celles de l'insuffisance médullaire. Parfois : splénomégalie, hépatomégalie, manifestations cutanées, dysimmunitaires.

 

1. Définition OMS 2016 : cinq critères

 

1. Monocytose persistante > 1 G/L, avec monocytes représentant au moins 10 % des celules de la formule

 

2. Absence de critère évoquant une LMC BCR-ABL1 positive, une SMC, une PV ou une TE

 

3. Absence de réarrangements PDGFRA , PDGFRB , FGFR1 , ou PCM1 - JAK2 (doivent être spécifiquement exclus les cas avec éosinophilie)

 

4. Moins de 20 % de blastes dans la moelle et le sang (blastes + myéloblastes + monoblastes + promonocytes)

 

5. Au moins l'un des critères suivants :

 

         - dysplasie sur au moins 1 lignée; si la dysplasie est absente ou minime il faut que les autres critères soient présents et qu'une anomalie cytogénétique clonale ou moléculaire soit présente dans les cellules hématopoïétiques

 

OU :     

 

         - monocytose présente depuis au moins > 3 mois et absence d'autre cause de monocytose (infection/inflammation/cancer)

 

 

Remarques :

de très rares cas de SMP peuvent évoluer avec apparition d'une monocytose significative et évoquer alors une LMMC : on ne les classe pas en LMMC

Un aspect de SMP mais avec présence d'une mutation (JAK2, CALR, ou MPL) sera classé SMP avec monocytose plutôt que LMMC

 

 

Selon le % de blastes on distingue (= facteur pronostique important) :

 

LMMC - 0 :                < 2 % blastes Sg              et            <  5 %  blastes MO     (souvent patients d' âge > 75 - 80 ans)

 

LMMC - 1 :                2 - 4 % blastes Sg              et              5 - 9 %  blastes MO

 

LMMC - 2 :               5 – 19 % blastes Sg         et/ou       10 – 19 % blastes MO   (ou présence de corps d'Auer, qq soit le % de blastes)

 

2. Hémogramme.

 

Leucocytes.

 

* leucocytose variable : 3 – 100 G/L,        avec 2 catégories :   < 13 G/L  (60 % des pts), appelée aussi variante myélodysplasique

                                                                                             > 13 G/L , ou variante myéloproliférative

 

* Monocytose > 1 G/L        Elle est > 3 G/L chez 40 % des pts

                                          Les anomalies morphologiques des monocytes sont inconstantes

                                          L'identification précise des monocytes et des promonocytes n'est pas toujours facile : les promonocytes ont un noyau anormal : chromatine +/- fine et +/- nucléolée avec un repli du noyau sur lui-même (différence avec le monoblaste = grande cellule nucléolée à noyau rond)

 

                                          Dans la définition le % de blastes (Sg et MO) inclut : blastes + myéloblastes + monoblastes + promonocytes

  

* Neutrophiles : > 1.8 G/L dans 80 % des cas ; évaluer la dysgranulopoïèse, utile au Dg des formes peu proliférantes (variante myélodysplasique)

 

* Blastes :  absents dans 80 % des cas. Le % de blastes aide à la séparation LMMC 1 /2

 

Myélémie : en général < 10 %. Un Nb ≥ 10 % oriente vers une LMC atypique

 

Hémoglobine : > 10 g/dL chez 2/3 des pts

 

Plaquettes : > 100 G/L chez 2/3 des pts

 

3. Myélogramme et cytométrie en flux.

  

Habituellement : hypercellulaire, avec hyperplasie granulo-monocytaire et dysgranulopoïèse

                       Dysmégacaryopoïèse fréquente (micromégacaryocytes, lobulation nucléaire anormale)

                       Nombre de blastes :            <  5 % chez 60 % des pts

                                                              > 10 % chez 15 % des pts

 

Composante monocytaire : excédentaire (5 -20 % le plus souvent), mais difficile à apprécier très précisément : difficultés à discriminer promyélocytes/myélocytes dysplasiques et monocytes; l'identification des « promonocytes » nécessite une grande expérience

 

Cytochimies : butyrate estérase pour identifier les monocytes/promonocytes, et chloroacétate estérase pour identifier les granulocytes (il y a très rarement des cellules doublement marquées dans la LMMC : si excès = penser à une LAM4)

 

Biopsie Ostéo Médullaire : hypercellulaire

                - dans 30% des cas = petite fibrose réticulinique

                - dans 20% des cas : présence de petits nodules composés de cellules matures plasmocytoïdes dendritiques (marquées par les CD monocytaires et les CD dendritiques comme le CD123)

                - L’identification précise de la composante monocytaire étant difficile sur la BOM, celle-ci n’est pas utilisée dans les algorithmes diagnostiques et pronostiques.

 

L'immunophénotype des monocytes.

             Dans le sang : Les monocytes sont très majoritairement des monocytes de phénotype "classique"

                                 Un Nb de monocytes sanguins classiques (CD14+ / CD16-) > 94% est caractéristique de la LMMC.

 

             Dans la MO : expression des CD13 et CD33, expression variable des CD14, CD68, CD64 et CD163 ; expression aberrante de certains antigènes (CD2, CD15, CD56) diminution d’expression des CD13, CD14, CD36, CD64, HLA-DR (La composante monoblastique/promonocytaire est difficile à détecter précisément, car ces cellules expriment rarement le CD34).

             Diverses anomalies antigéniques des monocytes (non spécifiques) ont été rapportées : modification d'intensité d'expression d'antigènes myéloïdes, expressions aberrantes d'antigènes (infidélité de lignée)...

 

4. Aspects cytogénétiques et moléculaires

                            

Anomalies cytogénétiques : chez 30% des patients

 

Plus fréquemment retrouvées si excès de blastes Sg et/ou MO ou si dysplasie marquée.

 

Trois catégories de risque cytogénétique :

                            Risque élevé : trisomie 8 , -7/7q, ou caryotype complexe (≥ 3 anomalies) [OS à 5 ans = 4%]

                            Risque faible : caryotype normal ou perte isolée de l'Y (70 % des pts) [OS à 5 ans = 35%]

                            Risque intermédiaire : autres anomalies [OS à 5 ans = 26%]

 

Anomalies moléculaires : une ou plusieurs chez 90 % des patients

 

Quatre catégories principales : (en rouge les 3 mutations le splus fréquentes)

 

- Mutations impliquant des gènes régulateurs épigénétiques :

 

                Soit gènes qui régulent les modifications de la chromatine (action sur les histones):

                               ASXL1 (additional sex combs like 1): muté chez 40-50 % pts (plusieurs types de mutations : mutations faux-sens = pas d’impact pronostique; autres types de mutations = impact pronostique péjoratif)

                               EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) (code pour une histone méthyltransférase) (muté chez 5 % pts)

 

                Soit gènes qui affectent la méthylation de l’ADN :

                               TET 2 (ten eleven translocation 2) : muté chez 50 - 60  % des pts   

                               (autres : DNMT3A, IDH1/IDH2)

 

- Mutations impliquant des gènes des spliceosomes (petits organites contenant des ribonucléoprotéines nucléaires et dans lesquels se produit l’épissage de l’ARN) :

                               SRSF2 : muté chez 35 % des pts (plus fréquent si LMMC sujet âgé, anémie modérée, caryotype normal ; mais pas d’impact pronostique)

                               SF3B1 : associé aux cas (5%) de LMMC avec sidéroblastes en couronne (ce gène est retrouvé muté dans 80% des ARSI)

 

- Mutations impliquant des gènes de réparation de l’ADN :

                               Essentiellement TP53

 

- Mutations impliquant des gènes régulateurs du cycle cellulaire :

                               RUNX1(muté dans 15 - 25 % des cas)

                               N-Ras ou K-RAS (mutés dans 30 % des cas) : plutôt associé aux LMMC prolifératives.

                               Autres : JAK2, CBL, FLT3, SETBP1

 

Bilan des mutations : il semble exister un ordre d’apparition et d’accumulation des anomalies du génome dans les progéniteurs de la LMMC (=architecture clonale) :

 

                Apparition précoce des mutations TET2 (ou IDH1/IDH2) ou ASLX1 : oriente la différenciation myéloïde vers la lignée granulo-monocytaire

                Apparition ultérieure de mutations du spliceosome (SRSF2 ou autres)

                Apparition plus tardive d’anomalies de régulation du cycle cellulaire, responsables de la myéloprolifération

 

Sont recommandés au diagnostic : caryotype ou étude moléculaire pour exclure une LMC dans les cas litigieux, biologie moléculaire pour exclure un remaniement PDGFRA ou B s'il existe une éosinophilie

Sont utiles (protocoles) : étude moléculaire approfondie, notamment mutations de ASXL1, cytométrie de flux (identification et % blastes sg)

 

5. Facteurs pronostiques

 

* LMMC 0: > 50 % de survivants  à 5 ans

* LMMC 1 : 35 % de survivants  et 25 % d'évolution en LAM à 5 ans

* LMMC 2 : 12 % de survivants  et 50 % d'évolution en LAM à 5 ans

 

* Hémoglobine < 10 g/dL, leucocytose > 13 G/L, Nb de monocytes > 3 G/L sont associés à une survie plus courte et un risque + élevé d'évolution en LAM.

 

* Présence de blastes dans le sang : 11 % de survivants à 5 ans (34 % si absence de blastes), et 50 % d'évolution en LAM à 5 ans (25 % si absence de blastes)

 

* anomalies cytogénétiques : risque élevé d'évolution en LAM si caryotype anormal

 

Il existe de nombreux modèles pronostiques, encore à comparer entre eux pour valider le meilleur.

Principaux paramètres qui affectent la survie globale (Overall Survival) :

                Hyperleucocytose (> 15 G/L), hypermonocytose (> 10 G/L)

                Anémie (Hb < 12 ou < 10 g/dL)

                Thrombopénie (< 100 G/L)

                Mutation ASXL1 (sauf mutations faux-sens)

 

Remarque : Un groupe espagnol a défini 4 groupes de risque en fonction du type de LMMC (1 ou 2), du Nb de leucocytes (< ou > 13), du caryotype (N, interm, fort risque), et de la dépendance transfusionnelle, donnant une médiane de survie de 71 mois pour le groupe de faible risque à 5 mois pour le groupe de risque le + élevé. En parallèle le risque de transformation en LAM est de 7 % à 2 ans pour le groupe de fauible risque etde 73 % à 2 ans pour le groupe de risque le + élevé (SUCH E, et al. Blood 2013)

 

6. Options thérapeutiques

 

* améliorer la qualité de vie (traitements de support : transfusions, EPO, …)

 

* on traite les patients symptomatiques ou dont la maladie évolue, en regardant notamment si : Hb < 10 g/dL, PLT < 50 G/L, leucocytes > 30 G/L, > 5% blstes dans le sg ou la MO (blastes+myéloblastes+promono), granulocytes immatures dans le sang > 10 %, manifestations cutanées, splénomégalie symptomatique.

 

* Agents hypométhylants (5-azacytidine, décitabine) : à proposer pour les pts avec > 10 % blastes.    Un effet positif est obtenu dans 25 % des cas

 

* hydroxyurée : pour les LMMC avec leucocytose élevée (> 25 G/L)

 

* Transplantation de cellules souches allogéniques : pour les quelques pts de < 70 ans

 

 

Leucémie Myéloïde Chronique atypique (aCML) BCR-ABL1 négative

 

Très rare : 1-2 cas pour 100 cas de LMC Ph1+

Patients de > 65 ans

Signes variables d'insuffisance médullaire, splénomégalie, et parfois signes généraux

Evoque une LMC, mais avec signes de dysgranulopoïèse (et monocytose absente ou modérée)

 

Critères diagnostiques OMS 2016

 

1. Leucocytose sanguine (10 - 100 G/L, rarement plus), avec polynucléose neutrophile

 

2. Dysgranulopoîèse nette (hyposegmentation (pseudo-Pelger, segmentation bizarre, granulocytes géants, dégranulation), parfois condensation excessive ou anormale de la chromatine

 

3. Myélémie ≥ 10 % des leucocytes

 

4. Pas d'excès notable de polynucléaires basophiles (en général < 2 %)

 

5. Monocytose : absente (< 1 G/L) ou minime ( < 10 % des leucocytes)

 

6. Moins de 20 % de blastes dans le sang et dans la MO

 

7. Moelle osseuse hypercellulaire, avec hyperplasie granulocytaire et dysgranulopoïèse franche, sans ou avec dysplasie sur les autres lignées

 

8. Absence critère évoquant une LMC avec gène de fusion BCR-ABL1, une SMC, une PV, une TE

 

9. Absence de réarrangement PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, ou PCM1-JAK2

 

Remarques.

 

* Les cas de SMP en phase accélérée et notamment les myélofibroses post M de Vaquez ou post TE peuvent présenter une polynucléose neutrophile et mimer une aCML. Cependant l’histoire préalable et/ou la présence d’une mutation de  JAK2, CALR ou MPL tendent à exclure le diagnostic d’aCML.

 

* Par ailleurs le diagnostic d’aCML est conforté par la présence de mutations SETBP ou/et ETNK1.

 

* L’existence d’une mutation du gène du GSF3R est rare dans l’aCML et doit faire évoquer une leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles ou une autre pathologie myéloïde

 

 

Anomalies cytogénétiques et moléculaires

 

Caryotype : souvent normal ; pas d’anomalies cytogénétiques spécifiques.

Anomalies moléculaires : absence de gène de fusion BCR-ABL1, de JAK2, CALR ou MPL, de réarrangement PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, ou PCM1-JAK2, de mutation GSF3R.

 

Diagnostic différentiel

 

- SMC dans sa forme préfibrotique, mais la dysgranulopoïèse de la SMC est moins marquée

- LMMC, car il peut exister une monocytose > 1 G/L

- utilité des outils moléculaires pour conforter ou exclure le diagnostic

 

Pronostic

 

Péjoratif dans l'ensemble. Hémoglobine < 10 g/dL et/ou PLT < 100 G/L sont associées à un mauvais pronostic

 

Un variant morphologique : le syndrome de condensation anormale de la chromatine

 

Neutrophiles et érythroblastes montrent une condensation exagérée de la chromatine nucléaire

Attention : ressemble à l'anomalie de condensation chromatinienne associée à l’anomalie de Pelger-Huët acquise induite par certaines chimiothérapies ou immunothérapies.

 

Leucémie Myélo Monocytaire Chronique juvénile

 

Maladie rare de l’enfant, avec une incidence de 1 cas pour 1 million d'habitants par an (mais représente 25 % des SMD de l'enfant de < 15 ans).

Il s’agit d’une maladie hématopoïétique clonale agressive caractérisée par la prolifération excessive de cellules des lignées monocytaire et granulocytaire.

 

Le diagnostic n'est pas toujours facile. Il sera évoqué chez un enfant (+ souvent un garçon, avant 3 ans):

 

            présentant une fièvre, une spléno-hépatomégalie (infiltration leucémique),

            une hyperleucocytose sanguine avec monocytose et petite myélémie,

            et plus ou moins des signes d'infection bactérienne et / ou virale.

 

Une infiltration leucémique du derme superficiel et profond est possible.

 

1. Critères de diagnostic de la LMMC j (OMS 2016):

 

 

Tous les critères suivants sont nécessaires (critères 1) :

Critères génétiques : 1 seul suffit.

Pour les pts sans anomalie cytogénétique, les 4 critères 1 sont nécessaires, et les critères suivants doivent être remplis :

 

* monocytose Sg > 1 G/L

* absence de remaniement BCR/ABL

* < 20 % blastes dans le Sg et la MO

* splénomégalie

 

* mutation somatique de NRAS, KRAS ou de PTPN11 $

* Diagnostic clinique de neurofibromatose ou mutation du gène NF1

* mutation germinale de CBL ou perte d’hétérozygotie pour CBL (rares cas avec anomalies de l’épissage de CBL)

 

* monosomie 7 ou une quelconque autre anomalie cytogénétique

OU au moins 2 des critères suivants :

* myélémie ou/et érythroblastémie

* HbF augmentée pour l'âge

* hypersensibilité in vitro des progéniteurs au GM-CSF

* hyperphosphorylation de STAT5

 $  Les mutations germinales de PTPN11 (indiquant un syndrome de Noonan) doivent être exclues (voir texte)

 

2. Hémogramme

 

Anémie :         intensité variable, normocytaire.

                     macrocytose possible, surtout si monosomie 7, ou microcytose (carence en fer ou thalassémie acquise)

Leucocytes :    médiane 25 – 30 G/L (rarement > 100 G/L)

                       avec polynucléose neutrophile, petite myélémie, monocytose, blastes < 5 %

 

Souvent qq érythroblastes

 

Thrombopénie : Importance variable, parfois sévère.

 

3. Myélogramme.

 

Souvent hyperplasie globale de la lignée granulocytaire

 

Parfois excès d'érythroblastes

 

Blastes < 20 %

 

Monocytose: souvent < 10 %

 

Dysgranulopoïèse = rare (qq cas décrits)

 

4. Bases moléculaires.

 

Caryotype : monosomie 7 dans 25 % des cas; autres anomalies = 10 % des cas.

 

Anomalies moléculaires.

 

Approximativement 90% des patients présentent des mutations somatiques ou germinales de PTPN11 (40% des pts), KRAS ou NRAS (25% des pts), NF1 (15% des pts), ou CBL (5-10% des pts).

Ces mutations sont mutuellement exclusives et activent la voie de signalisation RAS / MAP Kinases,  avec hypersensibilité des progéniteurs hématopoïétiques au GM-CSF.

 

NF1 = gène suppresseur de tumeur qui code pour la neurofibromine, protéine GTPase activant RAS dans le début de la cascade de transduction du signal].

CBL = code pour une ubiquitine ligase, impliquée dans la dégradation des composants intracellulaires.

PTPN 11 = code pour une protéine adaptatrice SHP2. Une mutation particulière de PTPN11 induit l'apparition d'une protéine mutante de SHP2 responsable de l'hypersensibilité des progéniteurs hématopoïétiques au GM-CSF.

Il n'y a pas de mutation de TET2 dans la LMMC j.

 

Anomalies moléculaires et lien avec les maladies constitutionnelles.

 

Les diverses anomalies moléculaires retrouvées dans la LMMCj doivent être acquises : si elles sont constitutionnelles, qu’il y ait ou non une maladie particulière extériorisée, si une hémopathie myéloïde survient, elle sera classée dans une nouvelle catégorie (OMS 2016) : « les tumeurs myéloïdes avec prédisposition germinale » (voir le document correspondant).

 

              Les enfants atteints de neurofibromatose type 1 (NF1) ont un risque particulièrement élevé de développer une LMMC j 

              Le syndrome de Noonan (nanisme avec diverses dysmorphies et anomalies d'organes) est fréquemment associé à un SMP qui ressemble à la LMMC j, mais souvent spontanément résolutif. Il est associé à une mutation de PTPN 11

 

5. Pronostic, traitement.

 

Une petite partie des LMMC j va évoluer favorablement (résolution spontanée ou après chimiothérapie peu agressive) :

 

            - les patients avec syndrome de Noonan qui présentent une LMMC j néonatale voient souvent une résolution de ce SMP vers un an.

            - certains des patients sans syndrome de Noonan présentent une LMMC j peu agressive.

 

Critères de pronostic favorable :                         - Age < 2 ans

                                                                     - N° plaquettaire > 33 G/L

                                                                     - HbF < 10 % (ou peu augmentée ajustée à l'âge)

                                                                     (une mutation de CBL semble de pronostic favorable).

 

 

Sinon l'évolution est rapidement défavorable en l'absence de greffe de cellules souches allogéniques.

Une mutation de PTPN11 chez les patients sans critère favorable est associée à un mauvais pronostic.

 

Avec les profils d'expression génique :

 

- signature de type LAM = 6 % de survivants à 10 ans

- pas de signature de type LAM = 63 % de survivants à 10 ans

Les critères de réponse clinico-biologique au traitement sont repris par Chan et coll (Leukemia Research, 2009; 33 : 355-362)

  

 

Syndrome myélodysplasique / myéloprolifératif avec Sidéroblastes en couronne et Thrombocytose  (SMD/SMP-RS-T)

 

Les sidéroblastes sont des érythroblastes contenant granules de fer qui apparaissent sous la forme de granulations bleu de Prusse dans le cytoplasme après coloration cytochimique de Perls:

 

         Les sidéroblastes peuvent accumuler du fer sous forme d'hémosidérine : aspect de grains +/- nombreux et dispersés dans le cytoplasme

         Quand l'accumulation de fer se localise dans les mitochondries (ferritine mitochondriale) ces organites peuvent se coller contre la membrane nucléaire (en réalité c'est un artéfact d'étalement qui en est responsable) et former +/- une couronne autour du noyau. On les appelle alors sidéroblastes en couronne (ring sideroblasts ; RS) quand ces granulations entourent au moins 1/3 du noyau.

 

        Il existe un lien étroit entre la présence de RS et celle de la mutation du gène SF3B1 : dans la classification OMS 2016 des SMD et des SMD/SMP, on tient compte des RS si :

                     ≥ 15 % de RS dans la moelle osseuse

                     ou si ≥ 5 % de RS dans la moelle osseuse et présence d'une mutation SF3B1            

 

L'entité provisoire ARSI-T de la classification 2008 devient le SMD/SMP-RS-T dans la classification OMS 2016 et constitue une entité à part entière. 

 

 Le SMD/SMP-RS-T diffère de la myélodysplasie avec RS qui a également ≥ 15 % de RS dans la moelle osseuse (SMD-RS : nouvelle dénomination 2016 de l'ARSI; voir le document concernant les syndromes myélodysplasiques).

 

Le SMD/SMP-RS-T est une maladie de l'adulte, très souvent au-delà de 60 ans.

 

1. Critères OMS 2016 définissant le SMD/SMP-RS-T :

 

Hémogramme:

                        Anémie: hémoglobine =  7 -13 g/dL, (Normocytaire ou macrocytaire, parfois avec double population : normo et macrocytaire, ou microcytaire et normo-macrocytaire)

                        < 1% blastes sanguins

                        Thrombocytose persistante > 450 G/L

                        Absence d'anomalie quantitative et qualitative des autres lignées

 

Moelle osseuse avec :

                      >= 15% sidéroblastes en couronne (SC) dans la MO : critère requis même si SF3B1 est muté

                      Ressemble à celui d'un SMD-RS (nombre variable d'érythroblastes, dysérythropoïèse plus ou moins marquée),

                      Présence d'au moins quelques mégacaryocytes géants et hyperlobés : identiques à ceux observés dans la TE

                      Sans ou avec dysgranulopoïèse.

                      Blastes < 5 %.

 

Absence d’histoire préalable de SMP, SMD (sauf SMD-RS) ou d’un autre type de SMD/SMP

 

Cytogénétique et biologie moléculaire :

 

Le caryotype est souvent normal.

 

              Présence d’une mutation du gène SF3B1 dans 90% des cas : c'est le gène fondateur

 

              Présence d'une mutation du gène JAK2 dans 60% des cas (V617F surtout)

 

              Autres gènes fréquemment mutés : TET2 (23.3%), DNMT3A (16.7%) et ASXL1 (14.3%)

 

              Gène CalR : rarement muté (< 10% des cas)

 

             Absence de gène de fusion BCR-ABL1 , d’anomalie de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1 ou PCM1-JAK2; ni t(3;3)(q21;q26), inv(3)(q21q26) ou del(5q)

 

Globalement un gène au moins est muté dans 99% des cas. Les gènes mutés sont un peu plus souvent ceux impliqués dans les SMD que dans les SMP.

 

Le diagnostic de SMD/SMP - RS -T est fortement suspecté en cas de présence de la mutation de SF3B1 associée à une mutation de JAK2 V617F

 

   

Remarques :

 

           Les pts avec mutation SF3B1 ont plus de sidéroblastes en couronne (60% vs 40% si pas de mutation)

 

           Les pts mutés JAK2 ont une N° leucocytaire plus élevée (10 vs 7 G/L) et une N° PLT plus élevée (800 vs 600 G/L) que les autres pts.

 

           Les formes "myéloprolifératives", avec N° PLT > 600 G/L et anémie modérée sont mutées JAK2 dans 60 % des cas (souvent petite polynucléose neutrophile associée)

 

          Les formes "myélodysplasiques", avec N° PLT = 450 - 600 G/L, normoleucocytaires, avec anémie d'intensité variable, ne sont mutées JAK2 que dans 10% des cas et se rapprochent des SMD-RS 

 

 

2. Physiopathologie.

 

      Les cellules souches hématopoïétiques normales acquièrent une mutation de SF3B1, et secondairement survient une mutation somatique de JAK2 (ou de MPL), ce qui entraîne une anomalie de signalisation et induit une thrombocytose : ce SMD/SMP associe myélodysplasie + myéloprolifération

 

     Les cellules CD34 + montrent des anomalies de gènes associés au fonctionnement mitochondrial : hyper-régulation de ALAS 2, intervenant dans la synthèse de l'hème, hyporégulation de ABCB 7, intervenant dans le transport des amas fer/sulfure de la mitochondrie vers le cytoplasme, hyperexpression de FTMT, qui code pour la ferritine mitochondriale.

 

     SF3B1 code pour un facteur d'epissage de l'ARN. De nombreux autres gènes peuvent être retrouvés mutés, notamment TET 2 (ten eleven translocation2, intervenant dans la méthylation de l'ADN), muté dans 25 % des cas.

 

3. Diagnostic différentiel.

 

-  La thrombocytémie essentielle (TE) : il faut toujours réaliser une coloration de Perls au diagnostic d'une TE.

 

-  Les SMD -RS

 

- si la mutation SF3B1 est absente : vérifier l'absence d’histoire de cytotoxiques récents ou de traitement par facteurs de croissance qui pourraient expliquer les signes de dysplasie et de myéloprolifération

 

 

4. Evolution et traitement.

 

- dépendance transfusionnelle plus ou moins importante.

 

- survie médiane d'environ 6 ans, c'est-à-dire moindre que pour la TE.

 

L'hydréa n'a pas fait preuve d'efficacité parfaite, mais peut être proposé à doses modérées.

 

Essais en cours avec les imides (lénalidomide).

 

Consultez l'observation 7

 

 

 

Syndromes Myélodysplasiques/Myéloprolifératifs inclassables (SMD/SMP - U)

 

Partagent certains critères des SMP et des SMD/SMP 

Ne présentent pas les critères des LMMC, LMMC-J, et LMC atypique.

 

On n'utilise pas cette catégorie pour les pts ayant un SMD/SMP évolué. 

Si les pts ont reçu récemment un traitement cytotoxique ou des facteurs de croissance un suivi est nécessaire avant de conclure.

 

Aspects cliniques superposables à ceux des SMP et SMD/SMP

 

Hémogramme.

 

                Anémie d'importance variable normo ou macrocytaire, avec parfois population érythrocytaire dimorphique (grands et petits GR, ou GR normo et hypochromes)

                Hyperplaquettose > 450 G/L et/ou hyperleucocytose > 13 G/L (cf plus bas)

                Dysgranulopoïèse fréquente; blastes < 20 %

 

Myélogramme.

                Richement cellulaire. Signes de dysplasie sur au moins une lignée; blastes < 20 %

 

 

Diagnostic OMS 2008 : 3 critères

 

1. Critères cliniques, biologiques et morphologiques de l'un des SMD

 

et

 

2. Critères de myéloprolifération : PLT ≥ 450 G/L (avec prolifération de mégacaryocytes)

                        et/ou              leucocytes ≥ 13 G/L (avec ou sans splénomégalie)

et

 

3a. Soit pas d'histoire préalable de SMD, SMP, traitement cytotoxique ou par facteurs de croissance, pas d'anomalies cytogénétiques (Ph1-, pas de 5q-, pas d'anomalie 3q), et pas d'anomalies moléculaires (BCR-ABL, PDGFR A ou B, FGFR)

 

       ou

 

3b. Soit maladie de novo avec critères mixtes myélodysplasiques et myéloprolifératifs, mais ne pouvant pas rentrer dans la définition des SMP, SMD, SMD/SMP

 

 

Références.

Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016

Vardiman JW et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114:937-951.

Vardiman J, Hyjek E. WHO classification, evaluation, and genetics of myeloproliferative neoplasm variants. ASH Education Program Book 2011,pp 250-256.

Cazzola M et al. Myelodysplastic/myeloproliferative Neoplasms. ASH Education Program Book 2011,pp 264-272

Itzykson R et al. Clonal architecture of CMML. Blood 2013;121:2186-2198.

Parikh Sa et al. Update on CMML. Am j Hematol 2012;87:610-619.

Patnaik MM, et al. Chronic myelomonocytic leukemia : a concise clinical and pathophysiological review. Br J Haematol 2014;165:273-286.

Onida F et al. Management of CMML. Haematologica 2013;98:1344-1352.

Such E et al. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with CMML. Blood 2013;121:3005-3015

Maxson JE et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. New Engl J Med 2013;368:1781-90

Jeromin et al. Analyse génomique des ARSI-T . Haematologica 2015

 

Août 2016