Syndromes Myélodysplasiques/Myéloprolifératifs : LMMC, LMMC juvénile, aCML, SMD/SMP-RS-T, SMD/SMP inclassables

 

Leucémie Myélo Monocytaire Chronique de l'adulte (LMMC)

 

Maladie de l'adulte (10% de pts < 60 ans; médiane vers 70 ans); M/F = 2/1

Incidence mal définie : 1 – 5 nouveaux cas / 100 000 H / an ; représenterait 10 % de l'ensemble des syndromes myélodysplasiques (Parikh et al, 2012)

 

Manifestations cliniques

 

Celles de l'insuffisance médullaire. Parfois : splénomégalie, hépatomégalie, manifestations cutanées, dysimmunitaires.

 

1. Définition OMS 2016 : cinq critères

 

1. Monocytose persistante > 1 G/L, avec monocytes représentant au moins 10 % des celules de la formule

 

2. Absence de critère évoquant une LMC BCR-ABL1 positive, une SMC, une PV ou une TE

 

3. Absence de réarrangements PDGFRA , PDGFRB , FGFR1 , ou PCM1 - JAK2 (doivent être spécifiquement exclus les cas avec éosinophilie)

 

4. Moins de 20 % de blastes dans la moelle et le sang (blastes + myéloblastes + monoblastes + promonocytes)

 

5. Au moins l'un des critères suivants :

 

         - dysplasie sur au moins 1 lignée; si la dysplasie est absente ou minime il faut que les autres critères soient présents et qu'une anomalie cytogénétique clonale ou moléculaire soit présente dans les cellules hématopoïétiques

 

OU :     

 

         - monocytose présente depuis au moins > 3 mois et absence d'autre cause de monocytose (infection/inflammation/cancer)

 

 

Remarques :

de très rares cas de SMP peuvent évoluer avec apparition d'une monocytose significative et évoquer alors une LMMC : on ne les classe pas en LMMC

Un aspect de SMP mais avec présence d'une mutation (JAK2, CALR, ou MPL) sera classé SMP avec monocytose plutôt que LMMC

 

 

Selon le % de blastes on distingue (= facteur pronostique important) :

 

LMMC - 0 :                < 2 % blastes Sg              et            <  5 %  blastes MO     (souvent patients d' âge > 75 - 80 ans)

 

LMMC - 1 :                2 - 4 % blastes Sg              et              5 - 9 %  blastes MO

 

LMMC - 2 :               5 – 19 % blastes Sg         et/ou       10 – 19 % blastes MO   (ou présence de corps d'Auer, qq soit le % de blastes)

 

2. Hémogramme.

 

Leucocytes.

 

* leucocytose variable : 3 – 100 G/L,        avec 2 catégories :   < 13 G/L  (60 % des pts), appelée aussi variante myélodysplasique

                                                                                             > 13 G/L , ou variante myéloproliférative

 

* Monocytose > 1 G/L        Elle est > 3 G/L chez 40 % des pts

                                          Les anomalies morphologiques des monocytes sont inconstantes

                                          L'identification précise des monocytes et des promonocytes n'est pas toujours facile : les promonocytes ont un noyau anormal : chromatine +/- fine et +/- nucléolée avec un repli du noyau sur lui-même (différence avec le monoblaste = grande cellule nucléolée à noyau rond)

 

                                          Dans la définition le % de blastes (Sg et MO) inclut : blastes + myéloblastes + monoblastes + promonocytes

  

* Neutrophiles : > 1.8 G/L dans 80 % des cas ; évaluer la dysgranulopoïèse, utile au Dg des formes peu proliférantes (variante myélodysplasique)

 

* Blastes :  absents dans 80 % des cas. Le % de blastes aide à la séparation LMMC 1 /2

 

Myélémie : en général < 10 %. Un Nb ≥ 10 % oriente vers une LMC atypique

 

Hémoglobine : > 10 g/dL chez 2/3 des pts

 

Plaquettes : > 100 G/L chez 2/3 des pts

 

3. Myélogramme et cytométrie en flux.

  

Habituellement : hypercellulaire, avec hyperplasie granulo-monocytaire et dysgranulopoïèse

                       Dysmégacaryopoïèse fréquente (micromégacaryocytes, lobulation nucléaire anormale)

                       Nombre de blastes :            <  5 % chez 60 % des pts

                                                              > 10 % chez 15 % des pts

 

Composante monocytaire : excédentaire (5 -20 % le plus souvent), mais difficile à apprécier très précisément : difficultés à discriminer promyélocytes/myélocytes dysplasiques et monocytes; l'identification des « promonocytes » nécessite une grande expérience

 

Cytochimies : butyrate estérase pour identifier les monocytes/promonocytes, et chloroacétate estérase pour identifier les granulocytes (il y a très rarement des cellules doublement marquées dans la LMMC : si excès = penser à une LAM4)

 

Biopsie Ostéo Médullaire : hypercellulaire

                - dans 30% des cas = petite fibrose réticulinique

                - dans 20% des cas : présence de petits nodules composés de cellules matures plasmocytoïdes dendritiques (marquées par les CD monocytaires et les CD dendritiques comme le CD123)

                - L’identification précise de la composante monocytaire étant difficile sur la BOM, celle-ci n’est pas utilisée dans les algorithmes diagnostiques et pronostiques.

 

L'immunophénotype des monocytes.

             Dans le sang : Les monocytes sont très majoritairement des monocytes de phénotype "classique"

                                 Un Nb de monocytes sanguins classiques (CD14+ / CD16-) > 94% est caractéristique de la LMMC.

 

             Dans la MO : expression des CD13 et CD33, expression variable des CD14, CD68, CD64 et CD163 ; expression aberrante de certains antigènes (CD2, CD15, CD56) diminution d’expression des CD13, CD14, CD36, CD64, HLA-DR (La composante monoblastique/promonocytaire est difficile à détecter précisément, car ces cellules expriment rarement le CD34).

             Diverses anomalies antigéniques des monocytes (non spécifiques) ont été rapportées : modification d'intensité d'expression d'antigènes myéloïdes, expressions aberrantes d'antigènes (infidélité de lignée)...

 

4. Aspects cytogénétiques et moléculaires

                            

Anomalies cytogénétiques : chez 30% des patients

 

Plus fréquemment retrouvées si excès de blastes Sg et/ou MO ou si dysplasie marquée.

 

Trois catégories de risque cytogénétique :

                            Risque élevé : trisomie 8 , -7/7q, ou caryotype complexe (≥ 3 anomalies) [OS à 5 ans = 4%]

                            Risque faible : caryotype normal ou perte isolée de l'Y (70 % des pts) [OS à 5 ans = 35%]

                            Risque intermédiaire : autres anomalies [OS à 5 ans = 26%]

 

Anomalies moléculaires : une ou plusieurs chez 90 % des patients

 

Quatre catégories principales : (en rouge les 3 mutations le splus fréquentes)

 

- Mutations impliquant des gènes régulateurs épigénétiques :

 

                Soit gènes qui régulent les modifications de la chromatine (action sur les histones):

                               ASXL1 (additional sex combs like 1): muté chez 40-50 % pts (plusieurs types de mutations : mutations faux-sens = pas d’impact pronostique; autres types de mutations = impact pronostique péjoratif)

                               EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) (code pour une histone méthyltransférase) (muté chez 5 % pts)

 

                Soit gènes qui affectent la méthylation de l’ADN :

                               TET 2 (ten eleven translocation 2) : muté chez 50 - 60  % des pts   

                               (autres : DNMT3A, IDH1/IDH2)

 

- Mutations impliquant des gènes des spliceosomes (petits organites contenant des ribonucléoprotéines nucléaires et dans lesquels se produit l’épissage de l’ARN) :

                               SRSF2 : muté chez 35 % des pts (plus fréquent si LMMC sujet âgé, anémie modérée, caryotype normal ; mais pas d’impact pronostique)

                               SF3B1 : associé aux cas (5%) de LMMC avec sidéroblastes en couronne (ce gène est retrouvé muté dans 80% des ARSI)

 

- Mutations impliquant des gènes de réparation de l’ADN :

                               Essentiellement TP53

 

- Mutations impliquant des gènes régulateurs du cycle cellulaire :

                               RUNX1(muté dans 15 - 25 % des cas)

                               N-Ras ou K-RAS (mutés dans 30 % des cas) : plutôt associé aux LMMC prolifératives.

                               Autres : JAK2, CBL, FLT3, SETBP1

 

Bilan des mutations : il semble exister un ordre d’apparition et d’accumulation des anomalies du génome dans les progéniteurs de la LMMC (=architecture clonale) :

 

                Apparition précoce des mutations TET2 (ou IDH1/IDH2) ou ASLX1 : oriente la différenciation myéloïde vers la lignée granulo-monocytaire

                Apparition ultérieure de mutations du spliceosome (SRSF2 ou autres)

                Apparition plus tardive d’anomalies de régulation du cycle cellulaire, responsables de la myéloprolifération

 

Sont recommandés au diagnostic : caryotype ou étude moléculaire pour exclure une LMC dans les cas litigieux, biologie moléculaire pour exclure un remaniement PDGFRA ou B s'il existe une éosinophilie

Sont utiles (protocoles) : étude moléculaire approfondie, notamment mutations de ASXL1, cytométrie de flux (identification et % blastes sg)

 

5. Facteurs pronostiques

 

* LMMC 0: > 50 % de survivants  à 5 ans

* LMMC 1 : 35 % de survivants  et 25 % d'évolution en LAM à 5 ans

* LMMC 2 : 12 % de survivants  et 50 % d'évolution en LAM à 5 ans

 

* Hémoglobine < 10 g/dL, leucocytose > 13 G/L, Nb de monocytes > 3 G/L sont associés à une survie plus courte et un risque + élevé d'évolution en LAM.

 

* Présence de blastes dans le sang : 11 % de survivants à 5 ans (34 % si absence de blastes), et 50 % d'évolution en LAM à 5 ans (25 % si absence de blastes)

 

* anomalies cytogénétiques : risque élevé d'évolution en LAM si caryotype anormal

 

Il existe de nombreux modèles pronostiques, encore à comparer entre eux pour valider le meilleur.

Principaux paramètres qui affectent la survie globale (Overall Survival) :

                Hyperleucocytose (> 15 G/L), hypermonocytose (> 10 G/L)

                Anémie (Hb < 12 ou < 10 g/dL)

                Thrombopénie (< 100 G/L)

                Mutation ASXL1 (sauf mutations faux-sens)

 

Remarque : Un groupe espagnol a défini 4 groupes de risque en fonction du type de LMMC (1 ou 2), du Nb de leucocytes (< ou > 13), du caryotype (N, interm, fort risque), et de la dépendance transfusionnelle, donnant une médiane de survie de 71 mois pour le groupe de faible risque à 5 mois pour le groupe de risque le + élevé. En parallèle le risque de transformation en LAM est de 7 % à 2 ans pour le groupe de fauible risque et