(4) Morphologie, Phénotype, Cytogénétique des LAM : anomalies liées aux myélodysplasies ; LAM post chimiothérapie

Ce document reprend les principaux aspects morphologiques, phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires des Leucémies Aiguës Myéloïdes avec anomalies liées aux myélodysplasies ou survenant après une chimiothérapie

 

 

1. LAM avec anomalies liées aux myélodysplasies.

 

 

Définition

 

On classe un patient dans ce groupe, appelé aussi LAM avec dysplasie multilignée, si :

 

          - Le nombre de blastes du sang ou de la moelle est > 20 %

Et :

          - Soit il existe une histoire préalable de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de SMD / syndrome myéloprolifératif (SMD / SMP)

          - Soit il existe des anomalies cytogénétiques de type myélodysplasie (voir le tableau ci-dessous)

          - Soit il existe une dysplasie morphologique sur > 50% des cellules d’au moins deux lignées myéloïdes

 

Remarques :

        - les pts avec caryotype normal doivent être étudiés vis-à-vis de FLT3-ITD, NPM1 et CEBPA,

        - les pts ayant une histoire préalable de chimiothérapie ou de radiothérapie pour maladie cancéreuse ou autre maladie ne sont pas inclus dans ce groupe

        - Sur le plan morphologique elles correspondent souvent à des LAM avec maturation, parfois à des LA myélomonocytaires

 

Epidémiologie et signes cliniques

 

Plus fréquentes chez les patients âgés et plus rares chez les enfants : représentent environ 25 % de tous les cas de LAM

Les patients se présentent souvent avec une pancytopénie sévère

 

Remarque : quelques cas, notamment ceux qui ont entre 20 et 29 % de blastes médullaires et étaient autrefois classés en AREB/T - FAB peuvent avoir une évolution stable sur plusieurs semaines ou plusieurs mois, plus proche des SMD que des LAM

 

Morphologie et immunophénotype

 

La myélodysplasie prédomine (voir description dans LAM avec maturation et dans les SMD)

 Immunophénotype, génétique, et diagnostic différentiel ont été abordés chapitre LAM avec maturation.

  

Particularités phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires

 

- Des mutations associées de cas K-RAS ou N-RAS se retrouvent dans 30% des formes pédiatriques, et des mutations de KIT surviennent dans 25% des cas

 

- Relations immunophénotype - cytogénétique.

                     Dans les cas présentant des anomalies des chromosomes 5 et 7, les blastes expriment le plus souvent le CD34 et le CD7

                     Quand il y a des antécédents de SMD, le % de blastes de CD34 positifs est minoritaire, avec un phénotype de type cellule souche [faible expression du CD38 et/ou du HLA-DR]

                     Les blastes peuvent exprimer le CD56.

                     Le phénotype des cellules de la maturation myéloïde peut présenter des anomalies (celles que l'on décrit dans les SMD)

                     Une incidence élevée d’expression de la glycoprotéine MDR-1 est notée sur les blastes

 

- Les anomalies chromosomiques sont superposables à celles des SMD : le tableau suivant définit les anomalies cytogénétiques suffisantes pour le diagnostic d’une LAM avec anomalies liées aux myélodysplasies (il faut qu'il y ait > 20% de blastes dans le sang et/ou la moelle)

 

Anomalies chromosomiques déséquilibrées

 

Perte totale ou partielle du #7 [-7 ou del(7q)]

Perte totale ou partielle du #5 [-5 ou del(5q)]

 

Anomalies sur le #12 [del(12p) ou t(12p)]

Perte totale ou partielle du #13 (-13 ou del(13q)]

 

Isochromosome 17 ou translocation impliquant le #17 [i(17q) ou t(17p)]

Autres délétions chromosomiques: del(11q), del(9q), isodicentrique (X)(q13)

Anomalies équilibrées (translocations)

 

t(1;3)(p36.3;q21.1)

t(5;12)(q33;p12)

t(5;7)(q33;q11)

t(5;17)(q33;p13)

t(5;10)(q33;q21)

t(3;5)(q25;q34)

t(11;16)(q23;p13.3)

t(3;21)(q26.2;q22.1)

t(2;11)(p21;q23)

[les translocations notées en italique sont surtout retrouvées au cours des LAM post traitement]

 

Caryotypes complexes (au moins 3 anomalies, et différentes de celles des LA à anomalies cytogénétiques récurrentes)

Caryotype monosomique : présente ≥ 2 monosomies pour des autosomes différents (càd chromosomes non sexuels) ou ≥ 1 monosomie d’un autosome associée à ≥ anomalie structurale (Breems et al. JCO 2008;26:4791-4797)

Les caryotypes monosomiques se retrouvent dans 20-30% de toutes les LAM selon les articles. Dans au moins 1/3 des cas on retrouve une monosomie 7.

 

Remarque : la découverte d'une ou plusieurs des anomalies cytogénétiques ci-dessus chez un patient présentant une cytopénie persistante, de cause indéterminée et en l'absence de signes morphologiques de dysmyélopoïèse permet d'affirmer le Dg de "syndrome myélodysplasique".

 

Pronostic

 

Mauvais en général.

La dysplasie multilignée, initialement associée à un plus mauvais pronostic, ne semble plus aujourd'hui (avec les nouveaux protocoles thérapeutiques) avoir cette signification lors d'analyses multivariées, et ce sont les anomalies cytogénétiques qui confèrent un mauvais pronostic

 

Survie globale selon le caryotype :

                       21 mois pour les caryotypes « intermédiaires »

                       8 mois pour les caryotypes défavorables

                       6 mois pour les caryotypes complexes avec ≥ 4 anomalies

                       6 mois pour les caryotypes de type monosomique

 

Consultez les observations biocliniques :           Observation 25

  

2. LAM post chimiothérapie (LAM post -ttt)

 

Définition.

 

- Cette catégorie inclut les LAM, SMD et SMD/SMP liés aux traitements, càd survenant après un traitement préalable par chimiothérapie, radiothérapie, immunosuppresseurs (isolés ou en association), administré(s) pour une maladie préalable, cancéreuse (90% des cas) ou non (10% des cas). Bien que le pourcentage de blastes de ces 3 situations soit différent, on les considère comme une situation unique.

- La phase de transformation des SMP est exclue de cette catégorie.

 

Epidémiologie.

 

Les LAM et SMD secondaires aux traitements représentent au total environ 20 %  des LAM et SMD.

 

- Traitements alkylants ou radiothérapie : 75 % des LAM secondaires ; le risque augmente avec l'âge.

 

Principaux agents alkylants concernés : melphalan, cyclophosphamide, chlorambucil, busulfan, carboplatine, cisplatine, procarbazine, carmustine, mitomycine, thiotepa, …

 

Surviennent le plus souvent 5-7 ans après exposition aux toxiques : sous forme d’une LAM d’emblée ou avec une phase préalable de cytopénies (SMD +/- blastes).

 

Anomalies cytogénétiques : souvent perte des chromosomes 5 et/ou 7, anomalies additionnelles et caryotypes complexes, avec translocation(s) déséquilibrée(s). Mais des caryotypes avec anomalies « récurrentes » sont possibles.

 

- Traitements avec inhibiteurs de topoisomérase 2 : 25 % des LAM secondaires ; risque identique quel que soit l'âge.

 

Principaux inhibiteurs de topoisomérases II : etoposide, teniposide, doxorubicine, daunorubicine, actinomycine, mitoxantrone, amsacrine, …

 

Survenue rapide, après 1 - 3 ans (5 ans au maximum).

 

Souvent présentation d’emblée en LAM ((phase préalable de SMD = plus rare).

 

Anomalies cytogénétiques : souvent celles classées « récurrentes » dans les LAM de novo. Mais des caryotypes « complexes » sont possibles.

 

Remarque. D’autres médicaments sont susceptibles d’induire une hémopathie secondaire : antimétabolites (thiopurine, mycophenolate, fludarabine, hydroxyurée, …), divers (radiations ionisantes sur grands champs, perturbateurs de l’organisation des microtubules (vincristine et analogues, taxanes)

 

Aspects morphologiques et cytogénétiques.

 

Des anomalies cytogénétiques « récurrentes » sont retrouvées dans 20 – 30 % des LAM post-ttt :

 

- Anomalies impliquant RUNX1/AML1 : dans 60% des cas il s’agit d’une t(8;21)(q22;q22) ; morphologie sanguine et médullaire proche de la LAM de novo correspondante

 

- Anomalie t(15 ;17) (q22;q12) impliquant PML-RARA :  aspect de LA à promyélocytes (id de novo)

 

- Anomalie sur le # 16 : inv(16)(p13.1q22) ou t(16 ;16)(p13.1q22) impliquant CBFB-MYH11 : aspect de LAM avec éosinophiles anormaux (id de novo)

 

- Anomalie t(9;11)(p22;q23) ou t(11;19)(q23;p13), impliquant le gène MLL (maintenant KMT2A) : morphologie de LA monoblastique

 

- Plus rarement : anomalie sur le #3 : inv(3)(q21q26.2) ou t(3;3)(q21;q26.2) impliquant RPN1-EVI1, ou t(3;21)(q26.2;q22.1) [parfois thrombocytose et nombreux micromégacaryocytes]

 

Remarques.

- On les désigne comme LAM secondaires à un traitement, en précisant l'anomalie cytogénétique : par exemple = LAM post-chimiothérapie avec t(9;11)(p22;q23).

- Pour les patients présentant une LA à promyélocytes avec t(15;17), ils peuvent être inclus parmi les LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes, pour des raisons de traitement spécifique.

- Quelques cas de LAL peuvent survenir dans ce groupe, en général associés à une t(4;11)(q21;q23)

 

Des anomalies cytogénétiques « défavorables » sont retrouvées dans 50% des cas

 

(ces anomalies cytogénétiques défavorables sont retrouvées dans environ 20% des LAM de novo).

 

Ici on retrouve surtout : des LAM avec anomalies liées aux myélodysplasies, des SMD souvent pancytopéniques, et des LA myélomonocytaires [surreprésentées dans cette catégorie (souvent avec % élevé de monocytes)]

 

Parfois :                     le % de blastes n'est pas > 20%.

                                la moelle est pauvre avec myélofibrose (15% des cas).

 

Les blastes sont en général CD34+, CD33+ et CD13+, et l’expression aberrante de CD56 et/ou de CD7 est fréquente.

 

D' "autres" anomalies cytogénétiques dans 25 % des cas.

 

Les aspects morphologiques se rapprochent de ceux de la catégorie "anomalies défavorables"

 

Pronostic.

 

En général la survie à 5 ans est de moins de 10% pour les secondaires aux alkylants.

Ceux avec les translocations ou anomalies cytogénétiques récurrentes ont une survie médiane plus courte que leurs contreparties de novo.

 

Janvier 2013