Eosinophiles et éosinopoïèse

 

Les granulocytes éosinophiles :

 

                - sont caractérisés par l'existence de volumineuses granulations intracytoplasmiques de couleur orangée (colorées par l’éosine, d’où le nom),

 

                - ils proviennent de précurseurs médullaires,

 

                - ils sont présents en faible quantité dans le sang,

 

                - ils sont l’une des cellules effectrices de divers types de manifestations inflammatoires allergiques et non allergiques, et leur nombre augmente dans le sang mais surtout dans les tissus au cours de divers états pathologiques : allergies (rhinite, asthme allergique, eczéma,…), réponse inflammatoire contre des parasites métazoaires, certaines maladies cutanées, et quelques maladies cancéreuses

 

1. Origine, aspects morphologiques, répartition dans l’organisme

 

1.1. Origine médullaire

 OrigineEosbaso1

Le progéniteur myéloïde pluripotent se différencie en progéniteur commun éosinophile/basophile : l’acquisition du CD125 (IL-5R) oriente vers une différenciation éosinophile

 

Le progéniteur éosinophile précoce : CD34+, IL-5R +, CCR3+.

L'orientation vers une différenciation éosinophile est sous l'influence de l’IL-3 et du GM-CSF, puis de l’IL-5 : ces 3 cytokines sont produites par les lymphocytes TCD4+ et CD8+.

 

L’IL-5R est présent presque exclusivement sur les éosinophiles, du progéniteur à la cellule mature (alors que son expression est faible sur les basophiles).

L’IL-5 régule la différenciation en agissant par l'intermédiaire de son récepteur, en stimulant la voie JAK2 - STAT1, mais aussi la voie RAS - MAP kinases.

 

Les chémokines CC, incluant l'éotaxine et RANTES (regulated under activation, normal T cell expression and secretion) sont également importantes pour le développement des éosinophiles.

 

Sur le plan moléculaire les facteurs de transcription GATA1, PU – 1, et C/EBP sont les éléments importants de l’orientation éosinophile.

 

Il existe un pool important de PE dans la MO, qui sont libérables dans le sang grâce à l’IL-5 produite à distance, aux sites de l’infection parasitaire ou de l’allergie.

 

La durée totale de la différenciation (progéniteur / éosinophile mature) est de 3 à 5 jours

 

1.2. Aspects morphologiques

 

Dans la moelle osseuse on peut identifier divers stades, du promyélocyte au polynucléaire mature : le nombre total de cellules de la lignée éosinophile est de 1 à 4 % chez le sujet sain.

 

Morphologiquement, après coloration au MGG, la lignée éosinophile est caractérisée par son cytoplasme, rempli de volumineuses granulations arrondies et volumineuses (0.5 – 0.8 µm de diamètre) : elles sont de couleur grise ou rose dans les précurseurs et deviennent orangées dans les cellules matures, en parallèle de la cristallisation du contenu granulaire.

 

Au stade mature le noyau se segmente, majoritairement en 2 lobes

 

 e2  e4

Eosinophile immature : noyau arrondi, cytoplasme contenant des granulations orangées et d’autres plus immatures (gris –rose)

Myélocyte éosinophile : noyau arrondi, cytoplasme rempli de granulations orangées

 e5  e7

Métamyélocyte éosinophile : noyau allongé, nombreuses granulations orangées.

Polynucléaire éosinophile mature: noyau bilobé (en pince-nez); des vacuoles sont parfois visibles (PE hypodenses: voir plus loin)

La taille du PE mature est à peine supérieure à celle du polynucléaire neutrophile (environ 15 µm de diamètre)

 

Remarque. Dans certaines situations des précurseurs éosino-basophiles peuvent être libérés dans le torrent circulatoire : ils permettent une maturation extra médullaire dans des tissus où s'accumulent par ailleurs des éosinophiles

 

1.3. Eosinophiles dans le sang et dans les tissus

 

1.3.1. Dans le sang

 

Nombre normal : 0.1 – 0.4 G/L.

 

Il existe des variations au courant de la journée : taux le plus faible le matin et maximal le soir (jusqu'à 40 % de différence).

 

Il existe 2 populations principales de PE chez le sujet sain, définies par leur densité sur gradient :

 

            - la majorité (> 90 %) des PE est « normodense » (richesse normale en granulations),

            - quelques uns sont « hypodenses » (vacuolisés, plus riches en globules lipidiques, et leurs granulations sont plus petites que celles des PE normodenses).

 

La présence de ces PE hypodenses est un phénomène non spécifique : leur nombre augmente aussi bien en cas d'hyperéosinophilie réactionnelle que tumorale. Ils correspondent à des PE plus « activés » : toxicité plus élevée sur les vers parasites, plus forte expression de récepteurs pour les Ig et pour l’IL-2

 

1.3.2. Dans les tissus

 

Comme pour les neutrophiles, les PE sont présents dans le sang circulant (pendant environ 18 H), puis se collent à la paroi des vaisseaux (margination), puis  migrent ensuite vers les tissus.

Les molécules RANTES, l’éotaxine, et des molécules d'adhésion permettent la traversée de l'endothélium.

 

Il n'y a pas de retour vers le torrent circulatoire.

A l’état normal ils migrent principalement dans le tractus gastro-intestinal, où ils peuvent vivre jusqu’à 2 semaines.

 

Dans les tissus ils peuvent s'accumuler et rester quiescents, ou s'activer en libérant des médiateurs

 

2. Physiologie des éosinophiles

 

2.1. Les granulations et autres inclusions.

 

2.1.1. Les granulations majoritaires :

 

- visibles au MGG, orangées, ovalaires, de 0.5 à 0.8 µm de diamètre.

- Leur membrane exprime le CD63.

- En microscopie électronique les granulations sont formées d’un cristalloïde, qui contient la MBP et des cytokines, entouré d’une matrice contenant : EPO, ECP, EDN, des cytokines et des facteurs de croissance.

 granuleEosino

 

- Major basic protein (MBP) : 50 % du contenu des granulations ; synthétisée précocement dans la lignée ; localisée dans le cristalloïde ; pas d’action enzymatique ; effet toxique en provoquant la perméabilisation des membranes cellulaires (par exemple sur les tissus des voies aériennes supérieures, ou sur les parasites (au moins in vitro)).

 

- Eosinoperoxydase (EPO) : 25 % du contenu des granulations ; localisée à la matrice ; action =  en catalysant l’oxydation des halogènes en produits oxydants (ROS) toxiques pour les microorganismes.

 

- Eosinophil cationic protein (ECP) et eosinophil derived neurotoxin (EDN):  exercent au moins in vitro un effet toxique sur certains parasites et virus.

 

- La collagénase a un effet lytique sur la matrice extracellulaire (migration).

 

- Environ 25 cytokines sont stockées et peuvent être libérées en quelques minutes après stimulation. Les principales sont : IL4, IL6, IL10, GM-CSF, IL8, TGF alpha, et diverses chémokines dont RANTES.

 

Remarque : certains auteurs appellent ces granules "granules primaires" quand elles sont immatures (dans les promyélocytes)  

 

2.1.2. granules primaires

 

Petites, correspondant à des lysosomes, diamètre = 0.1 – 0.5 µm. On les retrouve dans les éosinophiles immatures et matures (non visibles au microscope optique). Elles sont riches en protéine de Charcot-Leyden, de fonction inconnue, que l’on retrouve sous forme cristalline au cours d’hyperéosinophilies gastrointestinales (selles) ou respiratoires (crachats).

 

2.1.3. Autres inclusions.

 

- Des globules lipidiques (4 à 5 par PE mature), riches en acide arachidonique et en enzymes du métabolisme des leucotriènes ;

- des vésicules sécrétoires (voir plus loin)

 

2.2. Les molécules de surface

 

* Nombreux récepteurs de surface :

 

       - pour le Fc des Ig G (= CD32) et des Ig A (= CD89),

       - pour certaines fractions du complément,

 

       - pour les cytokines de la croissance éosinophile (IL-3R, IL-5R, GM-CSFR),

       - pour d’autres cytokines : IFN-a et TNF-a, …

 

       - pour des molécules d’adhésion, des prostaglandines, le PAF, des molécules Toll-like, …

 

Remarque. L’expression du FceR1 est très faible et sans effet activateur sur les éosinophiles

 

* Les lipides membranaires interviennent dans la physiologie de la cellule (voir plus loin).

 

3. Rôle des éosinophiles en physiologie et en pathologie

 

3.1. Activation des éosinophiles

 

* Pas de signal unique ou prépondérant : l’activation par l’intermédiaire des divers récepteurs (pour le FC des IgG et IgA, pour diverses cytokines, …) provoque la libération de médiateurs proinflammatoires, par dégranulation ou synthétisés (eicosanoïdes).

 

* Il existe 4 mécanismes de dégranulation.

 

        - L'exocytose classique : la membrane de la granulation fusionne avec celle de la membrane externe, puis le contenu de la granulation se vide à l'extérieur;

 

        - L’exocytose composée : plusieurs granulations fusionnent dans le cytoplasme puis leur contenu se déverse à l'extérieur ;

 

        - La dégranulation progressive, ou fragmentaire : de nombreuses petites vésicules apparaissent petit-à-petit dans le cytoplasme, provenant des granules éosinophiles qui disparaissent progressivement, puis se vident dans le milieu extérieur;

 

         - La nécrose par cytolyse.

 

Les divers composants des granulations exercent alors leurs effets (cf plus haut)

 

3.2. Rôle physiopathologique

 

On observe une éosinophilie dans de nombreuses situations, et parfois une éosinopénie (voir étiologie des éosinophilies et éosinopénies).

 

Les effets et la toxicité des PE sont liés aux composants des granules : c’est essentiellement  l'hyperéosinophilie tissulaire qui est importante pour le retentissement viscéral des éosinophilies, et non l'éosinophilie sanguine.

 

La maladie allergique (rhinite allergique, asthme atopique, dermatite atopique) est initiée par la génération de cellules CD4+ allergène-spécifiques, qui produisent des cytokines Th2 : IL-4, IL-5, IL-9, et IL-13. Ces diverses cytokines permettent la maturation, la prolifération, la survie et l'activation des basophiles, mastocytes, et éosinophiles. Elles régulent également la synthèse des IgE par les cellules B. La libération d'IL-5 est vraisemblablement responsable de l'éosinophilie de la maladie allergique.

 

La libération des composants des granulations permet une action antiparasitaire (surtout helminthes).

 

Les syndromes hyperéosinophiles (HES) regroupent des maladies très rares, caractérisées par une éosinophilie sanguine persistante (> 1.5 G/L), avec ou sans lésion d’organes (cœur, foie, reins, tractus digestif), que l’on évoque après exclusion des causes parasitaires, allergiques ou médicamenteuses

 

 

 

août 2016