Morphologie érythrocytaire (partie 2) : anomalies de forme des GR

 

Hématies en cible

 

Présence de 3 trois régions concentriques : une région centrale hémoglobinisée, une région intermédiaire claire et une périphérie hémoglobinisée (aspect d’une cible).

 

S’observent en nombre élevé (> 10 – 20 %) au cours de :

 

- Ictère obstructif (avec VGM N ou augm.)

- Hémoglobinose C homozygote (présence de qq GR avec inclusions cristallines d’HbC) (avec VGM bas)

- Hémoglobinose E homozygote (avec VGM bas)

 

- Drépanocytose homozygote (HbSS) (avec VGM normal)

 

- Autres hémoglobinoses : hétérozygotes composites HbS/HbC (parfois qq GR avec inclusions cristallines d’HbC; avec VGM bas), hémoglobinose D, hémoglobinose O-arab homozygote

 

- anomalies lipidiques : déficit congénital en LCAT (anémie, opacité cornéennes, néphrite, athérosclérose précoce, …), hypobêtalipoprotéinémie familiale

 

S’observent en nombre modéré ou faible (< 10 – 15%) au cours de :

 

- Atteintes hépatiques parenchymateuses (avec VGM N ou augm.)

 

- Hémoglobinose C ou E hétérozygote (parfois Nb + élevé, jusque 30 %; VGM bas)

- Hémoglobinose H (alpha thalassémie majeure) (avec VGM bas)

- Alpha thalassémie nineure (avec VGM bas)

- Bêta thalassémie majeure et mineure (VGM bas; surtout des H larme)

- Hémoglobine Lepore hétérozygote

- Carence martiale sévère (peu fréquent; surtout des annulocytes) (avec VGM bas)

 

- parfois au cours de : anémies sidéroblastiques, sphérocytose héréditaire (quand l’obstruction biliaire est importante), xérocytose héréditaire (variant deshydraté de la stomatocytose héréditaire), anomalies du métabolisme lipidique (an alpha et hypo alpha lipoprotéinémies, phytostérolémie héréditaire ou acquise par nutrition parentérale lipidique)

- Post splénectomie, ou asplénies (< 5 %).

 

Ont été rapportées comme pouvant être un artéfact in vitro

 

Origine ou mécanisme de formation.

 

= GR dont la surface (excès de membrane) est augmentée par rapport au volume. Dans la circulation sanguine ces hématies ont une forme +/- en cloche ou en doigt de gant (= codocytes) : l’étalement provoque leur déformation, l’excès de membrane formant un gonflement central qui contient de l’Hb.

 

- Elles peuvent être microcytaires, normocytaires, ou macrocytaires.

 

* dans l'ictère obstructif (les sels biliaires inhibent la LCAT), les maladies hépatiques sévères, ou le déficit en LCAT : les perturbations lipidiques sériques entraînent une augmentation de l'inclusion de cholestérol libre par rapport au cholestérol estérifié dans la membrane du GR (et semble-t-il un excès de phospholipides). L’augmentation de la quantité de cholestérol restreint la mobilité des lipides de la double couche membranaire, ce qui diminue leur plasticité dans la microcirculation. Quand la charge en cholestérol est trop forte leur passage dans la microvascularisation splénique peut entraîner une déformation irréversible sous forme d’acanthocytes (spur cells). Ici les GR sont normo ou macrocytaires

 

* dans les carences en fer, les thalassémies et les hémoglobinopathies, il y a diminution du contenu en Hb des GR (hypochromie) : il y a un excès de membrane par rapport au volume. Ici les GR sont microcytaires

 

- Il existe une différence morphologique (subtile) entre les hématies cible de l'obstruction biliaire et celle des hémoglobinoses : les premières sont plus grandes et plus fines (leptocytes)

 

 11grcibl1  12GRcibleNew

 

Hématies en cible : hémoglobinose C

 

 

Hématies en cible : obstruction biliaire

 

Hématies en larme, ou en poire, ou en gouttelette, ou dacryocytes

 

Hématies allongées avec une extrémité arrondie et l’autre (opposée) effilée mais dont la pointe reste arrondie. On signale leur présence quand il y en a au moins une par champ au grossissement intermédiaire. Habituellement on observe également des elliptocytes.

 

S’observent principalement au cours de :

 

- myélofibroses (splénomégalie myéloïde, infiltration de la moelle par un cancer ou autre infiltration),

- toutes les splénomégalies, quelle qu’en soit l’origine,

- toutes les anémies très sévères (anémie par carence martiale très sévère, mégaloblastose par carence B12 ou folates, thalassémies majeures, LAM 6, parfois dysérythropoïèses congénitales).

 

- anémies hémolytiques, parfois (à corps de Heinz)

 

Mécanisme de formation.

 

Déformation irréversible lors de la sortie d'une moelle de fibrose, ou origine splénique (temps de passage allongé dans la rate de gros volume). La déformation en elliptocyte est une étape intermédiaire.

 

Les macrophages spléniques peuvent phagocyter la partie des GR contenant une inclusion, ce qui crée des dacryocytes de forme moins régulière, parfois plus petits [AH à corps de Heinz, bêta thal majeures].

 

Dans les bêta thalassémies majeures et la SMC la splénectomie provoque une baisse du nombre de dacryocytes.

 

 13grlarm  14grlarm2

 

Hématies en larme : splénomégalie myéloïde

 

 

Hématies en larme au cours d’une bêta thalassémie mineure

 

Macrocytes, mégalocytes, macro-ovalocytes

Hématies de plus grande taille, visibles par comparaison aux autres GR (voir également double population de GR).

- Physiologiquement : quelques uns au cours de la grossesse et chez les personnes âgées

- AH avec nombreux réticulocytes (polychromasie associée)

- Carences en vit B12 ou folates, dysérythropoïèses majeures ou iatrogènes ; globalement = toutes les mégaloblastoses

- Macroovalocytes : sont presque spécifiques de la carence en B12 (et folates) ; les autres macrocytes (ronds) se voient dans tous les types de macrocytoses

 

 15grmegal  16grmacr2

 

Macro ovalocytes au cours d’une carence en vitamine B12

 

 

Macro ovalocytes et GR en larme : dysérythropoïèse post chimiothérapie

 

Sphérocytes

 

Hématies évoquant des sphères : diamètre inférieur à celui du discocyte mais plus épaisses et le contenu apparait dense et hyperchromatique.

Remarque : savoir les différencier de l’artéfact des GR surétalés de l’extrémité du frottis sanguin

 

Un grand nombre de sphérocytes s’observe au cours de :

 

                Sphérocytose héréditaire (5 – 20%)

                AHAI à anticorps chauds (parfois jusque 100%)

                Maladie Hémolytique du nouveau né dans le système ABO

 

                Traitement du PTI utilisant de l’anti  D

                Accidents transfusionnels retardés

                AH à Clostridium perfringens

 

                Syndrome de Zieve (mais plutôt des GR irrégulièrement contractés)

                AH induites par les médicaments

 

                Divers : déficit en phosphatase (défaut d’ATP), bartonellose, morsure par serpents (venins), perfusion de

                solution hypotoniques ou d’eau distillée

 

Quelques sphérocytes s’observent au cours de :

 

                Accident transfusionnel immédiat

                Présence d’agglutinines froides (anémie aiguë ou maladie chronique)

                Maladie Hémolytique du nouveau né dans le système Rhésus

 

                Perfusions prolongées de lipides

 

                Divers : AH médicamenteuse  induite par la pénicilline, crises hémolytiques d’HNP, déficit en 5’nucléotidase,

                stockage prolongé du sang: par Ex sang à transfuser

 

Avec d’autres anomalies morpho des GR: nouveau né normal, hyposplénisme, drépanocytose, phénotype Rh nul

 

Microsphérocytes : plus petits que les sphérocytes (issus de la sphérisation des GR de taille réduite) : AH mécaniques, microangiopathies thrombotiques, elliptocytose et pyropoïkilocytose héréditaires (voir « schizocytes »)

 

Mécanisme de formation dans la sphérocytose héréditaire.

 

         Les GR produits par la MO ont une morphologie normale, mais à mesure qu’ils traversent la rate ils perdent progressivement des lipides membranaires, perdent de la surface membranaire et se sphérisent, ce qui aboutit à une augmentation de la concentration interne en hémoglobine et à une vie raccourcie (quelques heures à quelques jours), avec phagocytose terminale (par la rate en général). Une anomalie de l’une des protéines du cytosquelette (ankyrine, bande 3, spectrine bêta, …) est responsable de l’anomalie.

 

Dans la sphérocytose héréditaire, quand l’anomalie touche le gène de la protéine bande 3, quelques uns des sphérocytes ont un aspect « en champignon », sphère avec un pied, ou un aspect « pincé » (pincered cell en anglais) ; quand l’anomalie touche la spectrine bêta on peut observer des sphérocytes et quelques acanthocytes.

 

Au cours des AHAI à anticorps chauds les GR recouverts d’Ac circulent dans la rate et les macrophages phagocytent des fragments de membrane recouverts d’Ac, ce qui provoque secondairement la sphérisation des GR (parfois la totalité des GR chez certains patients).

 

Knizocytes = GR avec 2 concavités. Situation rare, retrouvée en association avec les sphérocytes

 

 17grsphe1  18grsphe2

 

Sphérocytose héréditaire : présence de sphérocytes et de GR « en champignon »

 

 

Sphérocytes et macroréticulocytes : anémie hémolytique à test de Coombs direct positif

 

Elliptocytes, ovalocytes

 

Hématies allongée en bâtonnet, dont les bords latéraux sont plus ou moins parallèles.

 

Si le grand axe est au moins 2 fois plus long que le petit axe = elliptocyte

Si le grand axe a une longueur inférieure à 2 fois celle du petit axe = ovalocyte.

 

L’Hb a tendance à s’accumuler aux extrémités.

Les extrémités sont arrondies et ne sont jamais pointues, à la différence du drépanocyte.

 

Un nombre élevé d’ovalocytes (25 – 100 %) est constamment associé à une elliptocytose héréditaire.

 

La présence chez l’adulte de microcytes de taille et formes diverses (jusqu’à 10 – 15 %), ressemblant plus ou moins à des schizocytes n’est pas rare, même dans les formes asymptomatiques. Parfois ces « schizocytes » sont beaucoup plus Nbx chez le nouveau-né ou le petit enfant, pouvant faire suspecter une pyropoïkilocytose héréditaire.

 

Au cours de l’ovalocytose mélanésienne les GR sont ovales et montrent un sillon transversal clair curviligne (parfois 2 sillons), évoquant un peu ce que l’on observe avec les stomatocytes.

 

Dans l’elliptocytose constitutionnelle la forme ovalaire est attribuée à un défaut d’interaction entre certaines protéines horizontales du cytosquelette.

 

Un nombre plus faible (5 – 15 %) est souvent présent dans divers types d’anémies :

 

                - carence martiale

                - carence en vitamine B12/folates (souvent macro-ovalocytes)

                - thalassémies : tous types

                - syndromes myélodysplasiques (sauf quelques rares cas associés à une anomalie chromosomique del 20q qui peuvent se présenter comme une elliptocytose constitutionnelle)

                - splénomégalie myéloïde

 

Un nombre très faible (< 1%) peut être observé sur n’importe quel frottis sanguin (normal ou pathologique).

 

Remarque. Les drépanocytes sont plus difficiles à observer chez un patient atteint par ailleurs d’elliptocytose constitutionnelle

 

 19grelli  20grelli2

 

Elliptocytose constitutionnelle asymptomatique

 

 

Elliptocytose constitutionnelle asymptomatique : ici nombreux « schizocytes »

 

Ovalocytose mélanésienne

 

Les GR ovalocytaires sont fendus transversalement (voir stomatocytes)

 

21grovmela 

 

Hémi ghosts et ghosts = fantômes d’hématies

 

On les observe au cours des crise sd’hémolyse sévère chez le spatient sporteurs d’un déficit en G6PD, et chez les patients présentant une hémolyse secondaire à certains toxiques methémoglobinisants : les GR sont +/- totalement vidésde leur Hb (on les appelle parfois « GR pincés » car ils montrent une zone sans Hb et une zone très riche en Hb)

 

 22grghos

 

Schizocytes

 

Fragments d’hématies cassées contre un obstacle, pouvant présenter diverses formes : triangle, casque, virgule, arc de cercle, bâtonnet, aspect échinocytaire, kératocyte (GR avec 1 ou 2 spicules, donnant un aspect de « cornes »).

 

Nombre très faible (< 0.1%) dans le sang normal.

Chez le nouveau né à terme : Nb + élevé ( 0.5 - 1.9 %), et jusqu’à 6 % chez les prématurés.

 

Seuil de positivité : dans une AH par fragmentation la recherche est positive si (1) on observe des GR en casque (ou kératocyte) et/ou en triangle, et (2) si le Nb (toutes formes anormales confondues) dépasse 1%.

 

Les schizocytes s’observent principalement au cours de :

 

- AH par fragmentation des GR: microangiopathies thrombotiques (MAT), obstacles mécaniques (valve cardiaque déplacée : souvent fuite périvalvulaire associée à une turbulence du flux ventriculaire gauche)

- MAT induites par les anticancéreux : gemcitabine, mitomycine, association cytarabine-daunorubicine, ciclosporine, quinine, tacrolimus, oestrogènes

 

- métastases de tumeurs solides à la moelle osseuse

 

- AH avec corps de Heinz : présence de « bite cells » ou hématies mordues = une partie du GR (celle contenant le corps de Heinz) a été phagocytée par les macrophages de la rate (= pitting function)] : β thal majeures, déficit en G6PD en présence d’un toxique oxydant (associées aux GR fantômes ou semi-fantômes (ghosts et hemi-ghosts)

 

- une partie des CIVD (pas constamment)

 

- allogreffe de moelle osseuse

 

- hémangiomes caverneux (Kasabach – Merritt)

 

- divers : certaines glomérulonéphrites, rejet de greffe rénale, hépatopathies sévères avec anémie hémolytique (syndrome de Zieve)

 

On les observe en association à d’autres anomalies des GR :

 

- grands brûlés (parfois les hyperthermies majeures) : éclatement des hématies et formation de schizocytes,

 

- microsphérocytes et divers microfragments d’hématies.

 

- carences en vit B12 (en association aux macro – ovalocytes)

 

- elliptocytose constitutionnelle, pyropoïkilocytose héréditaire

 

- grandes dysérythropoïèses

 

- splénomégalie myéloïde

 

    Les schizocytes peuvent se sphériser pour former des microsphérocytes : plus petits que les sphérocytes, au contenu homogène mais parfois plus pale, par perte d’Hb au moment de la fragmentation. Ils apparaissent progressivement, dans les jours qui suivent le début des MAT, et peuvent devenir majoritaires après 5 – 8 jours (parallèlement à la diminution de l’élimination des schizocytes par les macrophages spléniques, dont les capacités d’englobement sont progressivement saturées)

 

 23grschi1  24grschi2

 

Syndrome hémolytique et urémique de l’enfant

 

 

Syndrome hémolytique et urémique de l’enfant

 25grschi4  26grbrule

 

Syndrome hémolytique et urémique de l’enfant

 

 

Microcytes chez un grand brûlé

 

Hématies à bords dentelés associées aux cryoglobulines

 

Aspect de GR « mangés au mites »

Correspondent à des GR dont les bords sont déformés par la présence de cristaux de cryoglobulines (le plus souvent ces cristaux sont incolores)

 

27grcryo 

 

Stomatocytes

 

= taille et la forme des GR normaux mais pâleur centrale coupée en deux. Ils ont l’aspect d’une bouche (= stoma)

- Peu spécifique (anémies hémolytiques acquises, sphérocytose héréditaire)

- Il ne s’agit parfois que d’un artéfact : les stomatocytes peuvent se former à pH acide, chez des patients recevant de la phénothiazine (ou de la chlorpromazine) ou de l’hydroxyurée.

 

- Un nombre élevé s’observe dans :

     Alcoolisme,

     Maladies hépatobiliaires,

     Cancers, maladies cardiaques.

 

- Diverses maladies très rares : stomatocytose héréditaire soit avec augmentation de volume (hydrocytose) et nombreux stomatocytes sur frottis sanguin, soit avec deshydratation des GR (xérocytose) avec mélange de stomatocytes et d’hématies en cible sur le frottis ; syndrome Rh nul ou Rh faible (AH modérée avec absence ou faible expression des Ag Rhésus) ; diverses anomalies lipidiques : déficit en HDL (maladie de Tangier), phytostérolémie héréditaire, nutrition parentérale avec émulsions lipidiques à base de soja

 

28grstomat 

 

Drépanocytes

 

Hématies allongées, de forme effilée, en « faucille », aux deux extrémités pointues ou arrondies.

Il existe aussi de GR en forme de  « bateau »,  allongés avec 1 pointe à une ou aux deux extrémités, et des formes intermédiaires : une zone claire correspondant l’absence d’Hb et une zone dense riche en Hb.

 

Ils ne s’observent qu’en association avec la présence d’une grande quantité d’HbS dans le GR : ils se forment lors de la cristallisation de l’HbS en milieu desoxygéné. La majorité des drépanocytes retrouvent une forme normale en milieu oxygéné, mais ce retour est irréversible pour environ 10% d’entre eux lors de crises répétées.

 

Dans la drépanocytose homozygote (Hb SS) :

 

- il y en a constamment = 3 – 10 % (leur nombre peut atteindre parfois 30 – 40 %),

- l’augmentation de leur nombre au cours des crises est très inconstante,

- ils sont toujours associés à la présence d’hématies cibles,

- et après l’âge de 5-10 ans des GR avec un corps de Howell – Jolly apparaissent (asplénie).

 

Dans la drépanocytose l’hétérozygote les drépanocytes sont absents (hémogramme strictement normal).

 

Hétérozygotes composites :

 

Hémoglobinose SC : GR en cible nombreux et drépanocytes quasi absents (parfois = drépanocytes particuliers : cristallisation d’Hb dans des GR de formes diverses) ;

Hémoglobinose S/β thalassémie : microcytose, hématies en cible, hématies en larme, drépanocytes quasi absents.

 

L’aspect des GR en chapeau de Napoléon s’observe dans l’Hb S Oman.

Il faut que les extrémités soient pointues ; des extrémités arrondies sont évocatrices mais pas pathognomoniques (en outre il ne faut pas confondre drépanocytes et elliptocytes)

 

 29grdrep  30grdrep2

 

Drépanocytose homozygote : Nbx drépanocytes et qq GR en bateau

 

 

Drépanocytes et hématies en cible (Hb SS)

 

Echinocytes

 

Hématies contractées émettant un nombre élevé de spicules (10 à 50).

 

On les observe :

 

- le plus souvent : artéfact (lames de verre de pH acide ou alcalin, contact avec sérum physiologique, sang vieilli : baisse de la concentration en ATP, excès de lysolécithines) : ils constituent jusqu’à 100% des GR du frottis sanguin.

 

- post transfusion, car les GR stockés dans les poches de sang deviennent progressivement des sphéro-échinocytes,

- maladies hépatiques,

- acidoses (infection, pertes de sels),

- Insuffisance rénale aiguë ou non (sans doute par non élimination de composants augmentant le calcium intracellulaire, pouvant provoquer une hémolyse)

- dyslipidémies, sujets non « à jeun » (excès d’AG libres, excès de lysolécithines),

- déficit en pyruvate kinase, en phosphoglycérate kinase, en aldolase,  déficit nutritionnel en phosphates,

- SHU, brûlures, accidents de décompression, après bypass cardiopulmonaire (héparine)

- chez le NNé hypoxique,

- après splénectomie,

- après injection d’héparine (perturbations lipidiques).

 

Acanthocytes

 

(spur cells en anglais)

 

Hématies émettant quelques spicules (2 à 12 par définition) et de longueur variable, denses, qui se projettent à partir de la surface du GR et à intervalles irréguliers.

 

- Le plus souvent : artéfact, quand ils sont mêlés à des échinocytes et des échino acanthocytes.

 

- Sinon, on évoque en premier lieu l’insuffisance hépatique majeure (Syndrome de Zieve), ou une anomalie du métabolisme lipidique. Leur formation semble liée à une anomalie de répartition des lipides entre les 2 feuillets lipidiques membranaires (modification du ratio chol/PL).

 

- Situations très rares : acanthocytoses constitutionnelles (ou abétalipoprotéinémies) : jusqu’à 50% d’acanthocytes (exceptionnelles), certaines maladies neuro-dégénératives (neuroacanthocytose, choréoacanthocytose) : > 3% d’acanthocytes, rétinite pigmentaire, association à des anomalies de groupes sanguins Lu, le phénotype McLeod associé à la granulomatose septique (les femmes porteuses ont 1 pop de GR acanthocytaire et une pop de GR normale)

 

 31grechi  32gracan1

 

Echinocytes au cours d’une infection sévère avec acidose (pH = 7.19)

 

 

Acanthocytes chez un éthylique chronique

 

 

Septembre 2012