1. Définition
Thrombopénie acquise, isolée, secondaire à une destruction accélérée des PLT recouvertes d’auto anticorps par les macrophages spléniques.
Le purpura est d’importance variable, parfois absent. Cependant c’est l’importance des signes hémorragiques qui conditionne l’urgence.
Chez l'enfant il est le plus souvent d’installation aiguë, et guérit dans 80% des cas en quelques semaines.
Chez l'adulte le PTI est moins sensible aux traitements et évolue vers la chronicité dans 70 % des cas.
Dans la plupart des cas il s’agit d’un diagnostic d’exclusion des autres étiologies de thrombopénies.
Remarque : depuis 2010, pour les auteurs anglo-saxons, il n’y a plus de PTI, mais uniquement des thrombopénies immunes, incluant ainsi les cas sans purpura.
2. Présentation clinique
Survient à tout âge, mais plus souvent avant 25 ans et principalement chez l’enfant de 2 – 6 ans L’incidence du PTAI est de 2 /100 000 h par an.
Manifestation hémorragique : le purpura.
Il fait évoquer l’existence possible d’une thrombopénie.
Les manifestations hémorragiques ne surviennent que si la N° PLT est < 50 G/L (le plus souvent si < 20-30 G/L).
Purpura cutané (80% des cas).
Pétéchial, ecchymotique (ecchymoses spontanées ou à la suite de traumatismes minimes), ou en vibices (linéaires aux plis de flexion).
Hémorragies muqueuses = signe de gravité.
On les recherche systématiquement : bulles hémorragiques intrabuccales, épistaxis, gingivorragies, ménométrorragies, hémorragies au point de ponction.
Les hémorragies intra crâniennes sont rares, suspectées par l’existence de céphalées ou d’hémorragies rétiniennes. (surtout si N° PLT < 20 G/L et sujet âgé, rares chez l’enfant = 0.5 % des cas).
La gravité du syndrome hémorragique peut être appréciée avec le score de Buchanan (J Pediatr. 2002 ;141 :683-688) :
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Grade |
Sévérité du saignement |
Description |
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0 |
Aucun |
Aucun signe |
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1 |
Mineur |
- Peau : < 100 pétéchies ou < 5 ecchymoses (< 3cm de diamètre) - Muqueuses normales |
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2 |
Moyen/peu sévère |
- Peau : > 100 pétéchies ou > 5 ecchymoses (< 3cm de diamètre) - Muqueuses normales |
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3 |
Modéré |
- Saignement des muqueuses : epistaxis, bulles intrabuccales, intestinal, hématuries, métrorragies, … |
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4 |
Sévère |
- Saignement de smuquesues nécessitant un geste, ou suspicion d’hémorragie interne |
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5 |
Mettant en jeu le pronostic vital |
- Hémorragie intra crânienne ou interne mettant en jeu le pronostic vital |
Sont à haut risque hémorragique :
- thrombopénie < 10 G/L
- âge > 60 ans
- autre maladie hémorragique, antiagrégants ou anticoagulants associés
Habituellement : aucun signe d’anémie ou de neutropénie, aucune organomégalie.
Chez l’enfant un épisode infectieux de type viral, 2-3 semaines auparavant, est souvent rapporté (varicelle, EBV, autres virus, parfois post vaccination) ; la thrombopénie est d’installation rapide, souvent sévère (< 5 G/L), les manifestations hémorragiques graves sont rares (score de Buchanan).
Chez l’adulte la maladie a soit une présentation aiguë comparable à celle de l’enfant (risque hémorragique plus élevé), soit une présentation plus insidieuse, avec thrombopénie plus modérée (50-80 G/L). La maladie évolue plus par poussées hémorragiques modérées. Les antécédents d’infection sont rares.
3. Physiopathologie
Des auto Ac anti PLT sont présents dans 90 % des cas (en rapport probable avec une infection virale), dirigés principalement contre les glycoprotéines Gp IIb/IIIa (plusieurs épitopes différents sont impliqués) ou Gp Ib/IX de la membrane mégacaryocyto - plaquettaire. Ces auto Ac IgG ou IgA, parfois IgM, se fixent aux PLT : leur fragment Fc est reconnu par les récepteurs du fragment Fc des Ig de la membrane des macrophages, permettant la phagocytose des PLT sensibilisées (essentiellement dans la rate, et plus rarement le foie).
Les PLT sont rapidement éliminées du plasma (durée de vie raccourcie, limitée à quelques minutes ou au maximum 2-3 heures).
La production médullaire variablement perturbée :
les mégacaryocytes (MK) sont souvent nombreux au myélogramme, mais pas toujours ;
un défaut relatif de production médullaire n’est pas rare, par action directe des Ac anti Gp qui altèrent les MK ou perturbent leur capacité à libérer des PLT, orientant les MK vers l’apoptose.
Divers mécanismes sont proposés pour expliquer la survenue du PTI: anomalies de la réponse T suppressive, présence d’oligoclones B, sélection de cellules B avec répertoire d’Ig proche de celui des maladies auto-immunes et des lymphoproliférations malignes, susceptibilité génétique…
4. Principaux examens biologiques
4.1. Hémogramme
* Thrombopénie isolée.
Parfois sévère (< 10 G/L chez la moitié des enfants), parfois modérée (50 – 80 G/L).
Elle sera contrôlée : absence d’amas plaquettaires induits par l’EDTA (une pseudo thrombopénie à l’EDTA ne présente pas de syndrome hémorragique). En cas de doute, une N° sur tube de sang citraté est nécessaire.
L’examen des PLT sur frottis MGG ne montre pas de particularité : quelques PLT plus grandes (macroplaquettes).
Le Volume Moyen Plaquettaire (VMP) est souvent augmenté : les PLT plus jeunes ont un volume plus élévé.
Plaquettes « réticulées » : voir plus loin.
Remarque.
Les PLT jeunes sont plus riches en composants procoagulants, ce qui pourrait expliquer pourquoi à thrombopénie égale les PTI saignent moins que les thrombopénies centrales.
* Leucocytes: parfois de petites modifications, uniquement réactionnelles, liées à :
polynucléose réactionnelle (de stress, rarement post hémorragie sévère),
quelques lymphocytes activés, reflet d’un épisode infectieux viral,
une discrète éosinophilie dans quelques cas.
* Hémoglobine: normale.
Rarement diminuée du fait d’hémorragies graves (anémie modére normochrome normocytaire, ± régénérative)
VGM et morphologie érythrocytaire sont normaux : absence de schizocytes.
4.2. Myélogramme
Chez l’enfant la réalisation du myélogramme n’est pas consensuelle. Il n’est pas utile au diagnostic d’un PTI typique. Il sera réalisé dans certaines circonstances :
Avant corticothérapie (exclusion formelle d’une leucémie aiguë),
Avant splénectomie.
Chez l’adulte, sa réalisation est plus fréquente.
Moelle de richesse normale
Mégacaryocytes en nombre normal ou augmenté (surtout dans le PTI aigu de l’enfant), de taille variable, parfois augmentée, mais morphologiquement hétérogènes.
Absence de signe de dysmyélopoïèse.
Remarque.
Les Auto Ac peuvent agir également sur les MK, en provoquant des altérations morphologiques, soit sans spécificité comme dans toutes les thrombopénies auto immunes (petit noyau, peu de cytoplasme), soit liées aux Gp impliquées : il semble qu’avec les anti IIb/IIIa la taille des MK augmente et qu’avec avec les auto Ac anti Ib/IX elle diminue.
3.3. Bilan d'hémostase
Il est normal: absence de signe de CIVD (TCA, TP, fibrinogène sont normaux).
Le Temps de saignement et le test d’occlusion plaquettaire (PFA) n’ont pas de justifiacation.
3.4. Autres examens utiles.
Pour assoir le diagnostic ou pour le diagnostic d’exclusion.
bilan hépatique (hypersplénisme ? HT portale ?)
séro diagnostics viraux : VIH, VHC (surtout adulte), VHB si corticothérapie envisagée.
Test Helicobacter pylorii (chez l’adulte)
maladies auto immunes : anticoagulant de type lupique, anticorps anti-phospholipides, Ac anti nucléaires, test de Coombs direct, Ac anti thyroïde (et dosage de la TSH).
Electrophorèse des protéines sériques et dosage pondéral des Ig : hypo gamma (déficit immunitaire ?) ou hyper gamma (dysimmunité, hémopathie ?)
Remarque : examens inutiles : TS, dosage du C’, dosage de la TPO sérique.
4.5. Autres examens potentiellement utiles mais non systématiques.
* Recherche d'Ac fixés sur les plaquettes = test de Coombs plaquettaire.
Positivité dans 85% des cas; mais on met aussi en évidence les auto-Ac et diverses autres Ig de la surface plaquettaire.
Remarques.
Technique: PLT lavées en contact avec un Ac anti-Ig fluorescent qui détecte les Ac présents en surface des plaquettes, puis analyse en cytométrie de flux.
La technique peut activer les PLT et faire apparaître en surface des Ig internes (les mégacaryocytes normaux peuvent pinocyter du plasma, et les IgG, des IgA, voire des IgM se localiser ensuite dans les granules alpha) (200 molécules d’Ig en surface d’une PLT normale et 20000 sur une PLT activée). Interprétation plus difficile chez la femme qui a eu plusieurs grossesses (présence d’Ac anti-HLA). On met également en évidence les Ac drogue dépendants comme la quinine.
Test indirect: sérum du malade en contact de PLT normales puis révélation avec Ac fluorescent anti-Ig (rarement positif)
* Technique MAIPA (Monoclonal Antibody Immobilization of Platelet Antigens).
Principe : réaliser l'immobilisation sur une microplaque des glycoprotéines (GP) plaquettaires sensibilisées des patients en utilisant des Ac monoclonaux murins. Ce test comporte 5 étapes:
Fixation d’un Ac monoclonal anti-GP sur les PLT du malade: sur la GP considérée se trouvent fixés à la fois l’Ac monoclonal et les éventuels auto-Ac du malade (sur des épitopes différents) [autant de tubes différents que d’Ac monoclonaux utilisés] ;
Solubilisation des PLT avec un détergent dénaturant les membranes plaquettaires, sans dissocier les complexes GP-antiGP ;
Immobilisation des complexes GP + Ac sur une microplaque recouverte d'antiglobulines anti-Ig de souris (dirigées contre l’Ac monoclonal ajouté au départ) ;
Révélation de la présence d'anticorps humains sur les complexes GP + Ac immunocapturés par addition d’antiglobuline humaine marquée à la peroxydase ;
Réaction colorée de la peroxydase.
Résultat : sont positives les plaques ayant immobilisé des complexes GP sur lesquelles des Ac humains spécifiques étaient fixés (sur les PLT de départ).
Avantages : spécificité car on détecte l'auto Ac et en même temps on identifie sa cible moléculaire.
Inconvénient majeur : lourdeur technique. Il ne constitue pas un test de dépistage de première intention, mais aurait un intérêt pronostique.
Limites : il ne dépiste que les Ac correspondant aux GP immobilisées (correspondent cependant aux cibles principales des Ac anti PLT) ; accessoirement : test non quantitatif.
Selon les Gp impliquées dans le test MAIPA, un diagnostic différentiel est possible :
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Gp |
Auto Ac |
Allo Ac |
Ac drogue dépendants |
Complexes immuns |
|
Ib IX |
+ |
+ |
+++ |
- |
|
IIb IIIa |
+++ |
+++ |
+/- |
- |
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Ia IIa |
+ |
++ |
- |
- |
|
FcRII |
- |
- |
- |
+++ (ex: héparine où le couple Ac-héparine est fixé par le FcRII des PLT) |
* Test d’immobilisation des glycopropéines plaquettaires.
Les PLT supposées porteuses d’auto Ac sont solubilisées avec un détergent qui respecte les complexes Gp-Ac ; ces complexes solubilisés sont mis en contact avec une plaque porteuse d’Ac monoclonaux de souris dirigés contre les Gp plaquettaires (1 Ac par plaque); les Gp se fixent sur l’Ac de la plaque ; puis une anti Ig humaine marquée à la peroxydase est appliquée et une révélation enzymatique effectuée: positivité de la réaction enzymatique si la Gp porte un Ac humain.
Sensibilité et spécificité comparables à celle de la technique MAIPA.
* Plaquettes réticulées (non consensuel).
Les PLT nouvellement produites sont plus riches en ARN : les thrombopénies qui régénèrent sont riches en PLT jeunes (appelées réticulées en parallèle de sréticulocytes pour les GR), à l’opposé des thrombopénies centrales, peu régénératives. L’ARN plaquettaire est coloré (thiazole orange, polymethine and oxazine) et l’intensité de fluorescence mesurée par un cytomètre de flux.
Habituellement:
thrombopénies périphériques > 10 % de plaquettes réticulées
thrombopénies centrales < 5 %
(sujet N : 2 – 6 %)
Réalisé uniquement si le laboratoire dispose d’un automate adapté.
* Etude isotopique (indication non consensuelle).
Intérêt en vue de l'indication d'une splénectomie, pour vérifier le caractère essentiellement splénique de la séquestration. Elle montre la diminution de la durée de vie des plaquettes (< 3 j) marquées au Cr51 ou mieux à l’indium 111.
5. Diagnostic différentiel
Le purpura impose la réalisation d’une N° PLT : une valeur normale élimine un PTI.
Le diagnostic de PTI est avant tout un diagnostic d’élimination
5.1. Il faut exclure les thrombopénies artéfactuelles
Pseudothrombopénie à l'EDTA.
Liée à la présence d’un Ac présent chez 1/2000 pts et dirigé contre un épitope cryptique du complexe IIb/IIIa démasqué en présence d’EDTA. Thrombopénie parfois sévère sur automate, ce dernier ne comptant pas les amas de PLT (inclus parmi les leucocytes). L’étalement sanguin visualise les amas. L’Ac est rarement actif en milieu citraté et un prélèvement sur citrate 10% (tube TP) permet le + souvent l’obtention du résultat (attention à la dilution de 10% liée à l’anticoagulant).
Une thrombopénie artéfactuelle à l’EDTA ne présente pas de manifestations hémorragiques.
Satellitisme leucoplaquettaire
Egalement lié à l’EDTA (intervention du Fc récepteur des neutrophiles). Thrombopénie modérée ou absente. Souvent de découverte fortuite : présence de neutrophiles entourés de PLT sur les frottis sanguins.
Défaut d’identification des plaquettes géantes par les automates.
Les PLT de très grande taille (> 20 – 30 µm) ne sont pas reconnues comme telles par l’automate. Défaut qui ne fait souvent que majorer une thrombopénie préexistante.
5.2. Chez l’enfant.
On exclut successivement :
* Une possible mais très rare thrombopénie/thrombopathie constitutionnelle :
- manifestations hémorragiques plus anciennes, ou lors d’actes chirurgicaux,
- signes associés : infections chroniques, eczéma, dysmorphies (osseuses, cardiaques), surdité, néphropathie,
- examen morphologique des PLT sur frottis sanguin MGG : nombre élevé de PLT géantes, ou au contraire de PLT de taille très réduite, des corps de May-hegglin dans les neutrophiles.
* Une leucémie aiguë, ou un lymphome à grandes cellules ou une aplasie médullaire par l’absence d’organomégalie (ganglions, rate, foie) et l’absence d’anomalie de l’hémogramme (hors thrombopénie) : ni anémie, ni neutropénie/agranulocytose, ni blastes.
* un syndrome hémolytique et urémique : HTA, oligo anurie, présence de schizocytes sur frottis sanguin MGG.
* les purpuras non thrombopéniques ; sauf la maladie de Willebrand II B
5.3. Chez l’adulte.
Diagnostic souvent plus difficile à poser formellement. Comme pour l’enfant, la présence d’une organomégalie, d’anomalies de l’hémogramme (hors thrombopénie) excluent le PTI. De même l’absence de thrombopénie exclut un PTI (évoque alors un purpura vasculaire).
Chez l’adulte, la réalisation d’un myélogramme est plus systématique.
* Thrombopénie cliniquement et biologiquement isolée : savoir évoquer une thrombopénie médicamenteuse. Sont impliqués : quinine, antibiotiques, phénothiazine, AINS, sels d'or, allopurinol, diurétiques thiazidiques, héparine.
* parfois une collagénose (LEAD, PR), ou un syndrome des antiphospholipides.
* syndromes myélodysplasiques : parfois la thrombopénie est isolée.
5.4. Situations particulières.
* Thrombopénies néonatales, par passage transplacentaire d’Ac de la mère thrombopénique, ou allo immunisation
* Post transfusionnelles: immunisation transfusionnelle, notamment avec Ac anti PLA1
* Grossesse (voir le document « hématologie et grossesse »). Principalement la thrombopénie gestationnelle de fin de grossesse. N° PLT = 90 – 150 G/L, plus rarement la survenue d’un PTI en cours de grossesse (surtout au cours du premier trimestre ; transmissible au fœtus). Les autres situations (prééclampsie, HELLP syndrome, sont associées à diverses manifestations clinico biologiques).
5. Pronostic et traitement
Il existe 3 périodes dans l’histoire de la maladie :
PTI nouvellement diagnostiqué = les 3 premiers mois,
PTI persistant = entre 3 et 12 mois,
PTI chronique = au-delà de 12 mois d’évolution.
Le pronostic est lié à l’importance du syndrome hémorragique et non à la profondeur de la thrombopénie.
Sont de bon pronostic : survenue brutale de la thrombopénie + thrombopénie < 5 G/L + enfant < 3 ans + signes d’infection virale.
Mesures symptomatiques, précautions simples.
Proscrire les injections IM, les médicaments susceptibles d'interférer avec l'hémostase (aspirine, AINS, héparine, AVK), éviter les sports violents.
Apprendre au patient à connaitre les signe sannonciateurs d’une hémorragie grave (purpura rapidement extensif, epistaxis répétées, sang dans les selles, mal de tête (intense, prolongé), règles abondantes, surtout si caillots).
Indications thérapeutiques.
Le traitement est fonction de l'âge, de l'évolution de la maladie, de l'importance de la thrombopénie, de l'existence ou non de signes hémorragiques.
Traitement d’urgence.
Uniquement si le pronostic vital est en jeu : Ig en IV et corticoïdes IV.
Transfusion de concentrés plaquettaires : n’est justifiée que si le pronostic vital est en jeu (sionon elle est inutile) ; parfoisassociée à la vincristine en IV.
Abstention :
Chez l’enfant, l’abstention thérapeutique initiale est préconisée si le score de Buchanan est compris entre 0 et 2, et la N° PLT > 10 G/L.
Chez l’adulte : si absence de syndrome hémorragique et N° PLT > 30 G/L (moduler si comorbidités, prise d’anticoagulants, âge > 60 ans, …).
Traitement médicamenteux :
Basé sur la cortocithérapie, éventuellement sur l’utilisation des immunoglobulines humaines IV.
Chez l’enfant : si score Buchanan >= 3 et/ou si N° PLT < 10 G/L.
Chez l’adulte :
si N° PLT < 30 G/L et saignement ou risque hémorragique,
si N° PLT < 50 G/L et co morbidités, prise d’anticoagulants ou d’antiagrégants, âge > 60 ans, geste chirurgical urgent, fin de grossesse.
Divers traitements de seconde lignes sont proposés en cas d’échec : splénectomie, immunodépresseurs, chimiothérapie, stimulants de la mégacaryopoïèse (voir ci-dessous).
Conclusion.
Chez l'enfant le PTI guérit dans 80% des cas en quelques semaines.
Chez l'adulte le PTI est moins sensible aux traitements et évolue vers la chronicité dans 65 % des cas. Le seul facteur prédictif d'évolution favorable est une N° plaquettaire basse au diagnostic.
Références.
- PTI de l’enfant et de l’adulte. Protocole national de diagnostic et de soins. HAS. Octoblre 2009 (téléchargeable sur le site HAS).
- Les plaquettes sanguines et leur pathologie quantitative. Hématologie et transfusion ; collection Abrégés Masson, JP Levy , B Varet et coll, Eds, Paris, 2001. pp189-191
- Life of the Blood platelet. Blood, principles and practice of hematology, R. Handin Ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2003, pp1050-1079
- Hématologie pour l’ECN. Abrégés Elsevier Masson, 2011, p166 et p 176.
- Provan D et al. International consensus report on management of primary ITP. Blood 2010;115:168-86.
- Rhodeghiero F et al. International workshop on ITP. Blood 2009;113:2386-93.
- Grimaldi - Bensouda L, et al. PTI in adults. Haematologica 2016;101:1039-1045.
Annexe.
Traitement du PTI (voir recommandations HAS 2009).
Corticothérapie (effet inhibiteur de l'action des phagocytes et dépression de la lymphopoïèse) : soit à doses modérées pendant 2-3 semaines, soit à doses fortes (enfant) pendant 4 jours.
L'efficacité est fréquente et rapide. En 24 à 48 heures, le syndrome hémorragique se corrige et les plaquettes remontent à partir du deuxième jour, correction totale après 1 à 2 mois (vérification sur 2 numérations successives).
Immunoglobulines intraveineuses à fortes doses (0,4g/kg/j) pendant 5 jours (les Ig à fortes doses diminuent la phagocytose par saturation non spécifique des Fc récepteurs des macrophages et diminuent la production d’auto Ac (suppression immune). Action rapide avec remontée des plaquettes dès le deuxième jour. Coût élevé, donc en deuxième intention après les corticoïdes. Chez l’adulte : uniquement si urgence hémorragique (efficacité transitoire).
Parfois: IgG anti Rhésus D, qui se fixent sur les hématies Rh+: les hématies sensibilisées saturent les possibilités de phagocytose des macrophages (non prescrit en France ; coût très élevé).
Traitements de seconde ligne.
Dépendent de l'évolution après arrêt de la corticothérapie.
Si guérison : surveillance régulière pendant un à deux ans
Si rechute à l'arrêt des corticoïdes ou absence d'efficacité: période d'abstention thérapeutique sous surveillance et protecteurs de la paroi vasculaire; puis traitement par les immunoglobulines IV.
La splénectomie est envisageable en l'absence de guérison après 12 mois, si la thrombopénie est importante. Rémission dans 2/3 des cas. Penser aux vaccinations antihémophilus, méningocoque, streptocoque. Eviter avant l’âge de 5 ans.
En cas d'échec de la splénectomie: en fonction de la situation clinique et de l'importance de la thrombopénie, abstention thérapeutique (et suivi) ou indication d'autres protocoles:
* stimulation de la mégacaryopoïèse :
- Danazol (androgène) efficace dans 60% des cas, mais en général transitoirement
- agonistes de la TPO : stimulent le récepteur de la TPO et donc la mégacaryopoïèse : augmentent la production plaquettaire (augmentent significativement la N° PLT chez 50% des pts avec PTI chronique). Pas d’effet sur la mécanisme auto-immun. Efficacité tant que le médicament est administré (romiplostim IV ou eltrombopag per os).
* Dépression de l’immunité :
- Immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide, mycophénolate mofetil) avec ou sans corticoïdes, dapsone (sulfamide antilépreux)
- Vincristine, Vinblastine: efficaces, mais également transitoirement.
- anticorps anti CD20 (hors AMM) avec dexaméthasone : action anti lymphocytes B ; efficacité chez 50 % des PTI réfractaires, même en cas d’échec de la splénectomie
Octobre 2016