Le terme leucémie ou lymphome peut être employé indifféremment, selon la présentation initiale de la maladie, mais dans les 2 situations le même type de blastes est en cause ;
la LAL de type Burkitt (LAL3 - FAB) correspond au lymphome de Burkitt leucémisé et est incluse parmi les tumeurs à cellules B matures (OMS 2001 et 2008)
Leucémies aiguës / lymphomes lymphoblastiques B
Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B sans autre spécification
Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec anomalies cytogénétiques récurrentes :
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(9;22)(q34;q11.2) ; BCR-ABL1
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(v;11q23) ; MLL (maintenant KMT2A) réarrangé
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(12;21)(p13;q22) ; TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hyperdiploïdie
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec hypodiploïdie
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(5 ;14)(q31 ;q32) ; IL3-IGH
* Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec t(1 ;19)(q23 ;p13.3) ; TCF3 - PBX1
* Entité provisoire : Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B, BCR-ABL1 - like
* Entité provisoire : Leucémie aiguë / lymphome lymphoblastique B avec iAMP21
Remarques :
- La classe des LAL hypodiploïdes souligne l’association unique entre faible hypodiploïdie et mutations TP53, qui sont souvent constitutionnelles
- LAL-B avec amplification intrachromosomique du chromosome 21 (iAMP21). Détectée par FISH avec une sonde du gène RUNX1, qui révèle au moins 5 copies du gène(ou bien au moins 3 copies supplémentaires sur un même chromosome 21 en FISH métaphasique). Environ 2% des LAL essentiellement de grands enfants (rare chez l’adulte), avec N° leucocytaire faible. Pronostic péjoratif.
- LAL-B BCR-ABL1-like : càd avec translocations impliquant des tyrosine kinases ou des récepteurs de cytokines.
Pronostic souvent péjoratif, mais réponse possible avec ITK. Identifiées initialement par des profils d’expression génique similaires à ceux des LAL BCR-ABL1. Définition clinique pas facile.
Récepteurs de cytokines : translocations impliquant le cytokine receptor-like factor 2 (CRLF2), ou plus rarement des réarrangements aboutissant à un récepteur de l’EPO tronqué et activé.
Les cas avec translocations CRLF2 sont souvent associés à des mutations du gène JAK2 et particulièrement fréquentes chez les enfants avec trisomie 21 constitutionnelle. Cette translocation provoque un hyperrégulation du produit du gène CRLF2 thymocyte stromal lymphopoietin receptor (TSLPR) sur les cellules leucémiques et peut être détecté par cytométrie de flux.
Translocations impliquant des gènes de tyrosine kinases: soit ABL1 (avec de spartenaires différents de BCR), ou d’autres kinases comme ABL2, PDGFRB, NTRK3, TYK2, CSF1R et JAK2 (plus de 30 partenaires décrits).Quelques patients, surtout ceux avec translocations EBF1-PDGFRB ont une très bonne réponse aux ITK, même après échec d’un traitement conventionnel.
Les pts avec LAL-B BCR-ABL1-like montrent fréquemment une perte de IKZF1 et CDKN2A/B, mais ces délétions surviennent également avec une grande fréquence dans d’autres types de LAL.
Leucémies aiguës / lymphomes lymphoblastiques T
Une catégorie unique (et 2 entités provisoires), quel que soit l’immunophénotype et le caryotype.
* Entité provisoire: leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T précoces (early -T)
La différenciation T est faible, avec rétention de quelques caractéristiques de cellules myéloïdes et de cellules souches aux niveaux immunophénotypique et génotypique.
Les lymphoblastes expriment les CD2 , cCD3 et CD7 mais pas les CD1a et CD8, et sont positives pour au moins un des Ag myéloïdes/cellules souches CD34, CD117, HLADR, CD13, CD33, CD11b ou CD65.
Le CD5 est souvent négatif (ou positif dans 75% des blastes)
Les mutations de gènes de type myéloïde sont fréquentes : FLT3, NRAS/KRAS, DNMT3A, IDH1, et IDH2. A l’opposé les mutations activatrices de NOTCH1 ou les mutations de CDKN1/2 sont rares.
Le pronostic semble superposable à celui de la majorité des LAL-T.
* Entité provisoire : leucémie aiguë/lymphome lymphoblastique à cellules NK
(Entité très rare, qui exprime le CD56. Avant d’évoquer cette catégorie très rare, il faut en pratique, quand une LA exprime le CD56, penser à éliminer : souvent une LA à cellules plasmocytoïdes dendritiques, classée ailleurs ; parfois une LAM de phénotype myéloïde/ NK qui pourrait correspondre à l'expansion d'un précurseur NK (que l'on a du mal à différencier des LAM avec différentiation minime) ; parfois une LA avec expression d'antigènes T, notamment les CD7, CD2, CD5 et CD3 cytoplasmique.
Remarques :
Prolifération lymphoblastique T indolente (à différencier du lymphome lymphoblastique T).
Entité non tumorale qui mime un lymphome lymphoblastique T. Implique le tissu lymphoïde du tractus aérodigestif supérieur (parfois = autres localisations). Des récurrences locales sont possibles mais une dissémination systémique est rare. L’histologie ganglionnaire montre une infiltration et parfois un remplacement par des lymphoblastes, mais qui sont moins atypiques morphologiquement que les lymphoblastes T tumoraux. Le phénotype est thymique immature (TdT+), mais la prolifération est polyclonale.
Classification OMS 2016 des leucémies aiguës de lignée ambiguë
On y inclut les leucémies aiguës indifférenciées dépourvue d'antigène spécifique de lignée, et les leucémies aiguës de phénotype mixte (qu'il s'agisse de LA présentant deux populations de blastes de lignées différentes, ou de LA présentant une seule population cellulaire coexprimant les antigènes de plus qu'une lignée).
Il s'agit d'un diagnostic réalisé après immunophénotypage, essentiellement par cytométrie de flux mais parfois par immunocytochimie.
Globalement ces leucémies aiguës représentent moins de 2% du total des LA. Plusieurs sous catégories sont individualisées dans la classification OMS.
Si on peut identifier 2 voire 3 populations différentes la présence de marqueurs spécifiques n’est pas nécessaire (il faut simplement que chaque population remplisse les critères d’une lignée B, T ou myéloïde).
Les critères stricts définissant les MPAL s’appliquent uniquement au MPAL et non pour définir une LAL ou une LAM)
LA indifférenciées
Les blastes ne présentent pas de différentiation morphologique myéloïde, sont négatifs pour les cytochimies MPO et estérase, et n'expriment aucun antigène lymphoïde B, T, ou myéloïde, NK, dendritique ou basophile.
Il s'agit de LA rarissimes, à différencier des LA à précurseurs plasmacytoïdes dendritiques, ou à cellules NK, ou à basophiles, et des envahissements médullaires par des cellules métastatiques de tumeurs solides.
LA de phénotype mixte avec t(9;22)(q34;q11.2) (myéloïde +B ou +T)
LA qui remplit les critères d'une LA de phénotype mixte, mais avec un chromosome Ph1.
La population blastique peut être un mélange de cellules ressemblant à de petits lymphoblastes et de cellules plus grandes sans signe morphologique de différentiation.
Dans la majorité des cas, les blastes ont des critères phénotypiques des lignées myéloïdes + B, quelques fois myéloïdes + T.
LA de phénotype mixte avec t(v;11q23) ; MLL réarrangé (lymphoblastes + monoblastes)
Maladies rarissimes observables à tous les âges mais surtout dans la petite enfance.
Il s'agit souvent d'une LA hyperleucocytaire, avec une double population de blastes, l'une ressemblant à des lymphoblastes et l'autre à des monoblastes. Le phénotype retrouve cette même dualité, les lymphoblastes étant CD19+ et CD10-.
Le plus souvent le partenaire de la translocation est AF4 localisé en 4q21.
LA de phénotype mixte B et myéloÏde, sans autre spécification
Les blastes ressemblent habituellement à des lymphoblastes, ou sont un mélange de cellules ressemblant à des lymphoblastes et d'autres à des myéloblastes. L'immunophénotype confirme cette dualité.
Diverses anomalies cytogénétique ont été décrites.
Cette LA serait le reflet de l'existence d'une cellule souche myéloïde + B.
LA de phénotype mixte T et myéloïde, sans autre spécification
L'aspect morphologique évoque celui de la rubrique précédente, mais peut aussi correspondre à un mélange de petits et grands lymphoblastes tous avec un rapport N/C très élevé.
Immunophénotype en raccord avec la dualité.
LA de phénotype mixte avec marqueurs B, T et myéloïdes (NOS) : ne sont plus listées dans l'OMS 2016 (Hémopathies rarissimes).
Critères d’assignation de lignée pour le diagnostic de leucémie aiguë de phénotype mixte (MLAL) :
Lignée myéloïde
Myéloperoxydase* (par cytométrie en flux ou cyto- ou immunocyto-chimie)
Ou
Différenciation monocytaire : au moins 2 des critères suivants : cytochimie des estérases non spécifiques, CD11c, CD14, CD64, lysozyme
Lignée T
Forte expression** du CD3 cytoplasmique (avec anticorps contre la chaîne CD3 epsilon)
Ou
CD3 se surface
Lignée B
Forte expression** du CD19 avec au moins 1 des Ab suivants fortement exprimés : CD79a, CD22 cytoplasmique ou CD10
Ou
Faible expression du CD19 avec au moins 2 des Ag suivants fortement exprimés : CD79a, CD22 cytoplasmique ou CD10
Remarques :
* Dans certaines LAL-B une faible expression phénotypique de MPO est observable : si c’est le seul critère myéloïde alors que la LAL-B est par ailleurs bien définie phénotypiquement, on ne la classe pas en MLAL B + myéloïde. Pour évoquer une MPAL B + myéloïde il est souhaitable que l’expression de MPO soit plutôt forte et retrouvée dans la sous population montrant une expression notable des marqueurs myéloïdes et faible des marqueurs lymphoïdes.
**forte expression : expression égale ou supérieure à celle des cellules B ou T normales
Références.
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC; 2008.
Arber DA et al. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016.
Mai 2016.