(et tumeurs plasmocytaires de la classification OMS 2016)
Introduction
Les proliférations plasmocytaires malignes sont le résultat de l’expansion monoclonale de cellules B matures (plasmocytes) sécrétant une immunoglobuline : on les appelle aussi gammapathies monoclonales.
Le myélome multiple est une maladie plasmocytaire maligne historiquement définie par la présence d’atteinte de divers organes, et particulièrement l’hypercalcémie, l’insuffisance rénale, l’anémie, et la présence de lésions osseuses (= critères CRAB) peuvent être attribués au processus néoplasique. L’International Myeloma Working Group (IMWG) a revu en 2014 les critères de diagnostic du myélome et des autres maladies plasmocytaires, en ajoutant des biomarqueurs utilisables pour aider au diagnostic de la maladie quand il n’y a pas encore de critères CRAB.
L’IMWG et la classification OMS 2016 reprennent les diverses catégories de maladies plasmocytaires, qui seront détaillées ci-dessous dans le chapitre 4.
MYELOME MULTIPLE.
Maladie maligne caractérisée par l'accumulation de plasmocytes dans la moelle osseuse, sécrétant une immunoglobuline (Ig) complète ou non et diverses cytokines (responsables entre autres de lésions ostéolytiques).
Incidence : environ 5 nouveaux cas / 100 000 habitants et par an (augmente avec l’âge).
Maladie de l’adulte après 40 ans (5% des pts ont 40 ans), avec âge moyen au diagnostic de 65 ans.
Représente 10-15 % du total des hémopathies malignes (= seconde hémopathie maligne après les LNH), et 1% de l’ensemble des cancers
Facteurs favorisants :
- facteurs génétiques : l’incidence est double chez les afro-américains et elle est au contraire très faible chez les asiatiques ;
- facteurs environnementaux : benzène, pesticides, exposition aux radiations, stimulation antigénique chronique (l’incidence du MM a augmenté de 45% en 30 ans).
1. Physiopathologie
Maladie liée à l’accumulation (principalement dans la moelle osseuse) de plasmocytes tumoraux monoclonaux = synthétisent tous la même Ig (même chaîne H et même chaîne L).
La cellule à l’origine du myélome est mal connue, vraisemblablement centrogerminative ou post centrogerminative du ganglion, présentant une ou des anomalies acquises de son génome, mais restant apte à migrer dans la moelle osseuse et à se différencier en plasmocyte.
Pour la majorité (totalité ?) des patients Il existe une étape préalable appelée « gammapathie monoclonale de signification indéterminée », de durée variable et souvent non diagnostiquée car asymptomatique. On sait seulement que les MGUS sont très fréquentes et qu’environ 1% transforme en MM chaque année (cf plus loin).
La maladie est liée à 2 éléments importants:
- anomalies intrinsèques aux plasmocytes (génome)
- anomalies de dialogue entre plasmocytes et microenvironnement (conséquence d’anomalies du génome ?)
1.1. Les anomalies du génome plasmocytaire sont :
- acquises et quasi – constantes au diagnostic du MM (= presque tous les pts sont aneuploïdes), mais il n’y a ni anomalie spécifique ni anomalie constante
- les anomalies cytogénétiques sont nombreuses : 5 à 15 anomalies différentes chez le même pt au diagnostic, témoin d’une évolution clonale.
- Plusieurs anomalies ont un lien pronostique :
groupe hyperdiploïde (60% des MM; 47-60 chromosomes) montre des trisomies portant surtout sur les chromosomes impairs (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19), avec incidence faible d’anomalies structurales :
pronostic favorable, sauf si + 15 (signe de maladie avancée)
groupe non-hyperdiploïde (40% des MM; = ou 46 chromosomes; mauvais pronostic). On y retrouve souvent une translocation impliquant IgH (14q32) et l'un des divers gènes suivants :
11q13 (CCND1) [15-20% du total des MM] pronostic favorable
4p16 (FGFR/MMSET) [15% des MM] pronostic défavorable (mais sensibilité au Velcade)
16q23 (MAF) [5-10% des MM] pronostic défavorable
20q11 (MAFB) [1% des MM] pronostic défavorable
6p21 (CCND3) [1% des MM] pronostic défavorable
sont également de mauvais pronostic : del 1q (associée à la résistance au Velcade ?)
del 1p
del 17p [10 - 15% des MM au diagnostic : mauvais pronostic; association à une maladie extramédullaire, une rechute]
Remarque : La délétion du chr. 13 (40% des pts) n’a plus de caractère défavorable avec les traitements actuels
Etudes moléculaires.
définissent plusieurs catégories de MM.
Le séquençage nouvelle génération (NGS) pratiqué en France (246 gènes d'intérêt, 2548 SNP (dont de nombreux autour de 17p et de séquences impliquant IgH pour repérer les translocations pertinenentes [t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;20)]).
1.2. Les plasmocytes tumoraux.
Forment un clone, qui sécrète la même Ig, parfois seulement une chaîne légère, voire aucune Ig (= variants du MM).
La sécrétion de la chaîne légère est en relation étroite avec l’insuffisance rénale.
Les plasmocytes sécrètent ou induisent la sécrétion de cytokines par le microenvironnement (IL-6, IL-1b, TNFα, MIP1α ou macrophage inflammatory protein produite par les plasmocytes), qui stimulent la croissance plasmocytaire mais également la croissance et le recrutement des ostéoclastes. C’est l’activation excessive de ces ostéoclastes qui entraine une hyperrésorption osseuse (les cytokines sont appelées globalement OAF ou Osteoclast Activating Factors).
Des modifications de la réponse immune sont observées (réaction de l’hôte contre sa tumeur) avec inhibition de la production d’Ig normales (= polyclonales) responsable de l’hypo gamma globulinémie. Il est possible qu’un déficit immunitaire T favorise la tolérance immune dans le myélome.
2. Circonstances de découverte et principaux aspects cliniques
Dans une partie des cas par la symptomatologie clinique : altération de l’état général, douleurs osseuses, fractures spontanées.
Sinon le diagnostic est évoqué par la découverte d’un pic d’Ig monoclonale lors d’un bilan de contrôle de santé ou de l’exploration pour une autre affection.
2.1. La symptomatologie clinique est dominée (70% des cas) par les signes osseux.
Il est recommandé de réaliser une IRM corps entier (évalue le mieux l'atteinte squelettique), ou éventuellement une tomodensitométrie faible dose
On observe :
Lésions (souvent très douloureuses) du squelette axial, parfois accompagnées de tuméfaction sternale, costale, claviculaire.
Radiographiquement,l’aspect le plus typique est visible sur le crâne : multiples micro lacunes disséminées, à limite nette, sans condensation périphérique (géodes ou lacunes dites « à l’emporte pièce »). Les lacunes constituent des zones de fragilité qui peuvent, aboutir à des “micro tassements” (douleurs des vertèbres) ou des fractures spontanées (côtes, fémurs, humérus).
Dans 10% des cas : déminéralisation diffuse ou au contraire ostéocondensation.
2.2. Manifestations métaboliques.
La sécrétion de chaînes légères d’Ig peut induire une diminution de la fonction rénale.
Hypercalcémie, pas toujours proportionnelle à l’importance des plages d’ostéolyse ; hyperuricémie, avec son risque de majorer la tubulopathie par hyperuraturie.
Manifestations neurologiques : compressions médullaires ou tronculaires (sciatique, cruralgie) par une vertèbre fracturée, ou de la gaine nerveuse directement par la prolifération plasmocytaire par contiguïté avec l’atteinte osseuse.
Signes d’hyperviscosité (si forte élévation du taux d’Ig), avec bourdonnements d’oreille, diminution de l’acuité visuelle, diplopie, et risque de coma.
Amylose. Complique 10% des MM au diagnostic (dépôts de chaîne légère dans divers tissus).
On recherche si les critères CRAB sont présents (voir plus loin).
3. Aspects biologiques
Vitesse de Sédimentation (VS) accélérée, souvent >100 mm après 1 heure
Si VS normale dans un MM Þ penser à un myélome à chaînes légères ou non sécrétant.
3.1. Hémogramme
* Anémie dans 50% des cas, normochrome normocytaire, arégénérative.
Liée à une insuffisance de production [une hémodilution (fortes protidémies) peut majorer l’anémie]
Sur frottis sanguin: hématies en rouleaux [ liée à l’hyperprotidémie et la VS accélérée]
* N° des plaquettes: diminuées dans 20 – 30% des cas au diagnostic (mauvais pronostic)
* N° des leucoytes : nombre normal ou peu diminué
Neutropénie possible [au diagnostic = excès de margination ; vraie dans les formes évoluées]
Nombre de lymphocytes normal ou diminué (s’intensifie avec l’évolution)
► Quelques plasmocytes (1-3%) sont retrouvés sur le frottis sanguin chez 15% des patients.
Dans 2 % des MM au diagnostic le Nb de plasmocytes sanguins est > 2 G/L (ou > 20% si leuco 10 G/L) = leucémie à plasmocytes « primitive » ou « de novo »
[quand on l’observe en cours ou fin d’évolution (2% des MM également) = leucémie à plasmocytes « secondaire »]
3.2. Myélogramme
Richesse normale ou un peu diminuée (parfois augmentée si envahissement plasmocytaire massif).
Plasmocytose > 10%, pouvant atteindre 100%.
Mais : la MO semble normale dans 10% des cas de MM, par infiltration plasmocytaire inhomogène [éventuellement refaire la ponction dans un autre territoire ou réaliser une biopsie ostéomédullaire].
Recommandations IMWG 2014 :
Estimation du % de plasmocytes médullaires : soit myélogramme soit BOM
Si discordance : utiliser le nombre le plus élevé
L’estimation du Nb de plasmocytes par cytométrie de flux n’est pas recommandée
Autres lignées : diminuées en fonction de l’envahissement plasmocytaire. Les anomalies morphologiques sur les lignées myéloïdes sont absentes ou discrètes (quelques granulocytes hypogranuleux, quelques érythroblastes avec cytoplasme lacunaire (inflammation) ou quelques mégaloblastes intermédiaires).
Une érythroblastopénie vraie est rare.
Des signes évocateurs de syndrome myélodysplasique doivent toujours être recherchés (1-2% des cas au diagnostic, un peu plus ensuite avec la durée de survie des patients qui s’allonge).
Morphologie plasmocytaire.
Sont plutôt associés à un bon pronostic :
Morphologie plasmocytaire normale (la moitié des patients),
Présence de nombreux (càd > 15%) petits plasmocytes avec noyau mature et cytoplasme réduit ( = aspect lymphoplasmocytaire),
Pronostic plus défavorable si :
Au moins 5% des plasmocytes ont un contour nucléaire irrégulier
Présence de ≥ 1% de plasmoblastes = plasmocytes avec grand noyau à chromatine immature et nucléolée, et cytoplasme réduit (définissent les MM « plasmoblastiques »).
Immunophénotype des plasmocytes des gammapathies.
Réalisé par cytofluorométrie de flux.
Les Pl normaux et anormaux sont identifiés parce qu’ils expriment tous les antigènes CD45, CD79a, CD138 + (syndécan1) et CD38 + (CD138 et CD38 sont communs à tous les plasmocytes normaux et tumoraux), et sont toujours dépourvus d’Ig de surface
De nombreux Ag peuvent être exprimés de façon aberrante à la surface des plasmocytes pathologiques : CD19, CD56, CD20, CD117, CD28, CD27, CD52, CD10, CD81, et plus rarement CD113 ou CD33 (en gras = Ag associés à un pronostic péjoratif).
Mais : pas de consensus quant à la définition de groupes pronostiques [sous groupe d’évolution défavorable : CD28+ CD117 – (15-20% des pts) ?]
En pratique :
Pl normaux : CD19+ CD56 -
Pl anormaux : CD19 – (presque toujours) CD56+ (70% des cas)
Ratio Pl patho / Pl totaux : expression des chaînes intracytoplasmiques Kappa et Lambda pour évaluer la restriction isotypique :
Pour le diagnostic : population monoclonale monotypique si ratio K/L > à 4 ou 0.5
Critère de progression dans les MGUS si seuil chaine L impliquée / chaine L non impliquée > 95%
Intérêt également pour la recherche de la maladie résiduelle.
3.3. Biochimie des Ig sériques.
Protéines sériques totales: 60 -130 g/L
L’exploration du MM nécessite (référentiel SFH novembre 2009) :
Tracé électrophorétique (gel d’agarose, capillaire): montre un pic monoclonal pointu, à base étroite, symétrique, en béta ou gamma, associé à une hypo gamma globulinémie.
Sur ce tracé on détermine : l’importance quantitative du pic
l’éventuelle hypoalbuminémie (facteur pronostique)
la présence d’une hypo gamma globulinémie résiduelle
NB : dans 20% des cas : tracé normal ou hypo gamma globulinémie isolée
Immunofixation (ou immunoélectrophorèse) : pour typer la chaîne lourde d’Ig (G, A, D) et la chaîne légère (K, L)
Remarques :
- le dosage des Ig (néphélémétrie, immunodiffusion radiale) n’est pas utile mais peut être réalisé (précise la diminution des Ig normales résiduelles). Attention : le dosage des IgM est souvent entaché d’erreurs)
[valeurs normales : IgG = 8-16 g/L Ig A = 1.5 -4 g/L IgM = 0.9 - 3 g/L]
Dosage des chaînes légères libres sériques d’Ig.
Chez le sujet sain il y a un discret déséquilibre de synthèse des chaînes L par rapport aux chaînes H dans les plasmocytes : ce petit excès est excrété et se retrouve dans le sang puis est éliminé dans les urines.
Quand le nombre de plasmocytes augmente (MM, autres gammapathies, amylose AL, LLC et LNH B) il y a un excès de chaîne légère libre dans le plasma (éliminée ensuite dans les urines).
Principe du dosage (néphélémétrique ou turbidimétrique) : on utilise des Ac dirigés contre des régions masquées des chaines L quand elles sont associées aux chaines lourdes d’Ig et démasquées quand elles sont libres.
Utilité dans le MM :
En screening de l’exploration d’une gammapathie, avec l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunofixation il permet de ne pas avoir à utiliser les dosages sur urines de 24 H (sauf pour l’amylose AL);
il a un impact pronostique dans toutes les gammapathies (MM, formes indolentes, MGUS) ;
il est indispensable au diagnostic et au suivi des MM non sécrétants ou oligosécrétants ;
il est indispensable pour documenter la réponse complète stringente dans les protocoles thérapeutiques internationaux (Dispenzieri et al. Leukemia ; novembre 2008).
Classement biochimique:
* 2/3 sont K et 1/3 Lambda
* Ig G : 60-65% des cas
* Ig A : 20% des cas
* chaînes légères libres : 15% (chaîne lourde est non sécrétée ou non synthétisée
dans ce cas : absence de pic sérique et chaîne légère produite en excès retrouvée dans les urines
* plus rarement: IgD, non excrétants, non synthétisants, IgM, IgE (rares ou exceptionnels)
3.4. Biochimie des protéines urinaires :
La bandelette urinaire ne met en évidence que l’albumine.
Protéinurie de Bence Jones = chaîne légère de l’Ig monoclonale [appelée aussi protéine thermo soluble de Bence Jones car précipite par chauffage des urines à 60-70°C puis se redissout à plus haute température].
Aujourd’hui : mise en évidence par immunofixation, qui définit aussi sa nature kappa ou lambda.
Dans la plupart des cas : > 1g/j ou 1g/L (parfois >10 g/L)
3.5. Autres examens biologiques
Sont à réaliser chez tout patient au diagnostic d’un MM:
Calcémie : hypercalcémie > 110 mg/L (2.75 mMol/L) dans 30% des cas (anomalie du métabolisme phosphocalcique, reflet de l’ostéolyse induite par la tumeur)
Créatininémie : Insuffisance rénale si créatininémie > 20 mg/L ou > 175 µmol/L ( = insuffisance rénale par tubulopathie induite par les chaînes légères d’Ig) dans 20% des cas
béta-2 microglobuline sérique : reflet de la masse tumorale ; puissant facteur pronostique ( si > 3 mg/L = forte masse tumorale)
CRP : protéine synthétisée par le foie sous contrôle de l'Il-6 ; son dosage est le reflet indirect de la production d’IL-6 (si > 6 mg/L = clone plasmocytaire agressif).
LDH : augmentées chez 15% des pts ( = signe clone plasmocytaire agressif)
Recherche d’anomalies cytogénétiques : t(4;14) et del 17p sont de mauvais pronostic (recherchées par technique FISH interphasique dans les plasmocytes médullaires isolés).
Hypoalbuminémie : si 35 g/L (reflet d’un clone agressif).
3.6. Hémostase.
10-15% des pts avec myélome présentent un saignement au diagnostic : le plus souvent il est lié à la thrombopénie, l'insuffisance rénale, l'hyperviscosité, ou l'interférence entre l'Ig monoclonale et les facteurs de la coagulation.
L'hyperviscosité est > 4 centipoises chez 7% des pts (N = 1.5 - 1.8) : elle peut entrainer des saignements, notamment de la bouche et du nez, et un purpura [elle provoque aussi = rétinopahtie, troubles neurologiques, augmentation du volume plasmatique, insuffisance cardiaque)
Les thromboses sont plus rares, par déficit en protéine S, résistance acquise à la protéine C activée, inhibition du TPA, ou apparition d'un anticoagulant lupique.
Remarques :
Ne sont pas réalisés en pratique courante pour le diagnostic :
- Biologie moléculaire: pas d'anomalies majeures ou constantes.
- Indices cinétiques (labeling index avec thymidine tritiée, marquage à la BrdU, nombre de plasmocytes exprimant l’antigène Ki-67). Reflet de malignité intrinsèque du clone plasmocytaire (valeurs élevées = mauvais pronostic)
4. Diagnostic positif
En fonction de l’existence ou non de signes cliniques, de l’importance quantitative du pic monoclonal et de la plasmocytose médullaire on classe les patients en :
4.1. Gammapathie monoclonale de signification indéterminée IgG ou IgA
Appelée également GMSI, ou Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS).
Situation fréquente : > 60% des pics monoclonaux découverts.
Prévalence : 1% des patients de 50 ans, 3% des patients de 70 ans.
Trois critères doivent être présents :
Aucun signe clinique du MM (absence de signes osseux, rénaux, pas d’anémie= pas de critères CRAB):
Présence d’un pic monoclonal sérique IgG ou IgA ( 30 g/L)
et plasmocytose médullaire clonale 10%.
Cet état reste stable très longtemps, avec un taux de transformation en myélome de 1% par an, justifiant une surveillance indéfinie.
Conduite pratique.
A la découverte d’un pic monoclonal évoquant une MGUS, réaliser un bilan clinique, radiologique et biologique identique à celui d'un MM, puis renouveler les examens biologiques après 6 mois. Si le pic est quantitativement stable sans aucune anomalie biologique par ailleurs, une surveillance biologique ultérieure tous les 1 à 2 ans est suffisante. Selon les référentiels actuels, si la situation est stable, on peut se contenter de réexplorer uniquement si des symptômes suggérant une progression surviennent.
Au delà de 75 ans, on peut retarder la réalisation du myélogramme chez les patients ayant une MGUS de faible risque (IgG monoclonale 15 g/L, et rapport FLC normal)
Facteurs péjoratifs : pic de nature IgA, quantité élevée d’Ig monoclonale, dosage de chaînes libres sériques très perturbé.
Remarque : Les MGUS IgM sont classées ailleurs (voir Lymphome lymphoplasmocytaire et M de Waldenström)
4.2. Myélome multiple asymptomatique (MM indolent, smoldering myeloma)
Les 2 critères suivants doivent être présents:
Absence de signes cliniques et de signes d'amylose (= pas d’atteinte d’organe selon les critères CRAB, càd aussi absence de signes radiologiques)
Pic Ig G ou Ig A ≥ 30 g/L ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg / 24 heures et/ou plasmocytose médullaire comprise entre 10 et 60%
Le risque de progression est de 10 % par an, mais diverses variables modifient cette incidence. Une surveillance étroite est nécessaire : bilan tous les 3-4 mois à la fois clinique et biologique, et radiographie de squelette axial annuelle.
Trois sous-types de SMM : IgA, IgG, et chaînes légères. Le risque médian de progression est respectivement de 27, 75, et 159 mois
- Une plasmocytose médullaire > 60% définit le MM : elle est observée dans 2-3 % des MM et 5% des SMM (mais ils évoluent en MM symptomatique en moins de 2 ans).
- Sur le plan moléculaire les SMM peuvent être sous-classés :
Patients avec t(4;14), gain 1q et/ou del(17p) sont à haut risque de progression (temps médian de progression = 24 mois)
Patients avec trisomies : risque intermédiaire (risque médian de progression = 34 mois)
Patients avec autres anomalies cytogénétiques, incluant la t(11 ;14) : risque standard (risque médian de progression = 54 mois)
Patients sans anomalies cytogénétiques découvertes par FISH : faible risque (risque médian de progression = 101 mois)
Définition du SMM de risque élevé :
Plasmocytose médullaire > 10 %
et au moins l’un des critères suivants :
- Protéine monoclonale sérique > 30 g/L
- SMM de type IgA
- Immunoparésie avec réduction de 2 isotypes d’Ig non impliqués
- Rapport FLC > 8 mais 100
- Augmentation progressive du pic d’Ig (> à 25% en 2 occasions en moins de 6 mois)
- Plasmocytose médullaire = 50-60%
- Immunophénotype plasmocytaire anormal (> 95% de PL clonaux, et réduction de l’un au moins des isotypes d’Ig).
- t(4;14) ou del 17p ou gain1q
- présence de plasmocytes circulants
- IRM avec anomalies diffuses ou 1 seule lésion foacle
- PET-scan avec 1 lésion focale et augmentation de fixation sans destruction ostéolytique sous-jacente
4.3. Myélome multiple symptomatique.
Les deux critères suivants doivent être présents:
Plasmocytose médullaire clonale ≥ 10% ou plasmocytome osseux ou extramédullaire prouvé à la biopsie
Et
Un ou plusieurs des critères suivants et liés au myélome:
* évidence d'une ou plusieurs atteintes d’organe (CRAB) attribuables à la prolifération plasmocytaire :
- hyperCalcémie: > 2.75 mmol/L (110 mg/L) ou > 0.25 mmol/L au dessus des valeurs normales
- insuffisance Rénale: créatininémie > 173 mmol/L (> 20 mg/L), ou clairance de la créatinine 40 mL/min
- Anémie: hémoglobine 10 g/dL ou au moins 2g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale
- lésions osseuses (Bone disease) Une ou plusieurs lésions ostéolytiques à l’imagerie (radiographie, CT, PET scan)
* plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%
* rapport chaînes légères libres (FLC) impliquées/non impliquées ≥ 100 (mais il faut que le taux de FLC soit ≥ 100 mg/L)
* Plus qu’une lésion focale à l'IRM (de diamètre supérieur à 5 mm)
Remarques :
- La présence d’un pic monoclonal n’est pas nécessaire pour le diagnostic de myélome mais est utilisée pour classer le myélome en type secrétant ou non sécrétant
- Ostéoporose, fractures compressives, infections, hyperviscosité et neurophathie périphérique ne sont pas considérés isolément comme évènements liés au myélome
- un FLC ratio > 100 définit le MM : il est observé dans 15 % des SMM, mais 75% évolueront en MM symptomatique en 2 ans.
- Les pts qui n’ont pas de critères CRAB mais qui ont 1 ou plusieurs évènements reliés au myélome sont donc classés en myélome multiple et doivent être traités comme tels (Rajkumar 2015).
Index pronostique international (J Clin Oncol 2005 ;23 :3412-3420) :
|
Stade |
Critères |
Survie médiane (mois) |
|
I |
b2M* 3,5 mg/l et albumine sérique > 35 g/L |
62 |
|
II |
ni I ni III |
44 |
|
III |
b2M > 5,5 mg/L |
29 |
b2M* = Bêta 2 microglobuline
La classification de Durie et Salmon, moins utilisée aujourd’hui, regroupait les pts en fonction de la masse tumorale estimée (stades de pronostic de plus en plus péjoratif) : elle est (savoir qu’elle existe : voir annexe 1 en fin de document)
4.4. MGUS à chaines légères.
Tous les critères doivent être présents :
Rapport FLC 0.26 ou > 1.65
Quantité augmentée de la chaine légère incriminée :
FLC Kappa augmentée chez les pts avec rapport FLC > 1.65
FLC lambda augmentée chez les pts avec rapport FLC 0.26
Pas d’expression de chaîne lourde en immunofixiation
Absence de critères CRAB
Plasmocytose médullaire clonale 10%
Composant monoclonal urinaire 500 mg/24 H
4.5. Plasmocytome solitaire
Les 4 critères suivants doivent être retrouvés :
- Lésion isolée de l’os ou d’un tissu mou avec évidence de plasmocytes clonaux prouvée par la biopsie
- Moelle osseuse normale avec absence de plasmocytose clonale
- Absence d’anomalie squelettique du rachis et du bassin (après IRM et/ou tomodensitométrie) (à l’exception de la tumeur primitive isolée)
- Absence de critères CRAB ou pouvant être attribués à une lymphoprolifération lympho plasmocytaire
Remarque : les plasmocytomes avec prolifération plasmocytaire non clonale sont exclus ce cette catégorie.
4.6. Plasmocytome solitaire avec envahissement médullaire minime
Les 4 critères suivants doivent être retrouvés :
- Lésion isolée de l’os ou d’un tissu mou avec évidence de plasmocytes clonaux prouvée par la biopsie
- Plasmocytose médullaire clonale 10 %
- Absence d’anomalie squelettique du rachis et du bassin (après IRM et/ou tomodensitométrie) (à l’exception de la tumeur primitive isolée)
- Absence de critères CRAB ou pouvant être attribués à une lymphoprolifération lympho plasmocytaire
4.7. Maladies par dépôts de chaînes d’immunoglobulines.
4.7.1. Amylose primitive AL.
Maladie rare, isolée ou annonciatrice d’un MM, dans laquelle une chaîne ou un fragment de chaîne légère d’Ig est sécrété en grand excès, polymérise et forme des dépôts (= substance amyloïde) dans divers organes (rein, cœur, foie, tractus digestif), responsable d’organomégalie, de douleurs, de purpura (vasculaire).
La substance amyloïde est biréfringente au rouge Congo (utilité en histo pathologie).
Pic Ig sérique : rarement visible à l’électrophorèse mais quasi constant après immunofixation (en général 1,5 g/L).
Maladie difficile à traiter et de mauvais pronostic.
4.7.2. Maladies avec dépôts de chaînes légères ou lourdes d’Ig.
Maladies très rares liées au dépôt d’une chaîne tronquée d’Ig, légère (light chain deposition disease ou LCDD), mais parfois lourde ou les deux (Heavy CDD ou HCDD), sans former de substance amyloïde : il s’agit le plus souvent de maladies rénales (maladie de Randall ; insuffisance rénale ou syndrome néphrotique) dans le cadre d’un MM ou d’une MGUS.
4.7.3. Myélome ostéosclérotique ou POEMS syndrome.
Il y a ici fibrose et ostéosclérose des lamelles des os au lieu d’une lyse osseuse. Une sécrétion inappropriée de cytokines dont le VEGF (vascular endothelial growth factor) est pour partie responsable des signes : Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Monoclonal protein, Skin changes (signes cutanés). Les divers signes sont rarement tous présents simultanément.
Survie habituellement prolongée (> 10 ans).
4.8. Leucémie à plasmocytes.
Par définition : Nb de plasmocytes sanguins > 2 G/L (ou > 20% si leuco 10 G/L).
Correspond à environ 2 – 4 % de l’ensemble des MM.
Présentation plus agressive que celle du MM, mais avec moins de lésions osseuses.
Elle est appelée primitive quand elle est observée au diagnostic de la maladie (60 % des cas), et secondaire si elle est observée en fin d’évolution.
Anémie et thrombopénie plus fréquentes.
Immunophénotype plasmocytaire : CD138+, mais souvent CD20+ et CD28+ (plasmocytes plus proliférants).
La leucémie primitive se traite moins bien que le MM et son pronostic est plus péjoratif. La forme secondaire est peu curable.
5. Diagnostic différentiel
- Les autres situations de pic monoclonal (voir document correspondant)
Un pic IgM n’est qu’exceptionnellement associé au MM (anomalie de la commutation isotypique)
- Une hypogammaglobulinémie nécessite un bilan de myélome si l’origine du déficit n’est pas évidente (LLC le plus souvent chez un adulte)
- Ostéoposose et métastases osseuses de tumeurs solides présentent des anomalies radiologiques, mais différentes de celles du MM (en outre dans l’ostéoporose : hémogramme normal ; si la MO était réalisée elle serait normale). En faveur de métastases de tumeur solide à la moelle osseuse: érythromyélémie, ponction et aspiration difficiles (fibrose, remaniements divers), frottis pauvres, présence de cellules tumorales.
6. Bases thérapeutiques, évaluation de la réponse.
(Rédigé par Jérôme PAILLASSA, Interne en Hématologie clinique (avril 2016)
La maladie évolue par passage en diverses étapes de rémission (phases de plateau) et de poussées successives (insensibilité progressive aux traitements), avant l'état d'échappement terminal.
Buts du traitement : améliorer la survie et optimiser la qualité de vie. On ne traite que les malades ayant un MM symptomatique.
Traitement symptomatique :
Inhibiteurs de la résorption osseuse : biphosphonates
Prise en charge de fractures pathologiques, d’un syndrome de compression médullaire (urgence neurochirurgicale)
Support transfusionnel, facteurs de croissance hématopoïétiques
Prise en charge des complications infectieuses
Prise en charge d’une insuffisance rénale aiguë ou chronique
Prise en charge d’une hypercalcémie maligne : réhydratation, corticothérapie, biphosphonates
Traitement spécifique :
Le traitement de première ligne des sujets jeunes ( 65 ans) repose sur des triplets comportant des inhibiteurs de protéasome et/ou des imides puis une autogreffe :
induction avec 4 ou 5 cures de VCD : Velcade Cyclophosphamide Dexaméthasone, incluant un prélèvement de cellules souches périphériques
puis intensification thérapeutique par Melphalan haute dose et injection de cellules souches autologues (= autogreffe)
puis traitement de maintenance avec le lenalidomide (Revlimid).
Eventuellement : double auto greffe (très bien si anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic)
Le traitement de première ligne des sujets âgés et/ou inéligibles à l’autogreffe repose le plus souvent sur :
en première ligne l’association Revlimid-Dexaméthasone en continu sur 18 mois (éventuellement VMP (Velcade Melphalan Prednisone) ou VRD (V Revlimid D) puis arrêt ou poursuite jusqu’à progression ou intolérance majeure (d’après les résultats de l’essai FIRST)
Seconde option : VCD ou MP Thalidomide
Pour les patients réfractaires ou en rechute précoce (6 à 12 mois après l’obtention d’une réponse au précédent traitement), il existe de nombreuses options thérapeutiques :
Une deuxième autogreffe est possible chez les patients éligibles
Le recours à l’allogreffe n’est pour le moment pas envisagé en dehors d’essais cliniques
L’association de 2 médicaments (Revlimid-Dexaméthasone, Pomalidomide - IMiD de 3e génération, Velcade-Dexaméthasone, Melphalan Prednisone)
De nombreuses thérapies innovantes sont en cours d’évaluation préclinique voire clinique :
Inhibiteurs de protéasome de 2e génération (Carfilzomib par voie IV, Ixazomib, Oprozomib et Marizomib (par voie orale)
Anticorps monoclonaux anti CD38 (Daratumumab), anti CS1 (ou anti SLAMF7 : Elotuzumab), anti CD138
Anticorps conjugués à des toxines
CAR-T cells, BiTE (Bispecific T cell engagers),
Antiangiogéniques
Evaluation de la réponse :
* Réponse complète : disparition du pic Ig sur le tracé éléctrophorétique sanguin et de la plasmocytose médullaire
* Réponse partielle : diminution d’au moins 50% du pic Ig et d’au moins 90% du pic urinaire
(Pour les MM pauci sécrétants ou non sécrétants : dosage des chaînes libres sériques)
* Progression si : augmentation du pic Ig (de > 25% ou > 5 g/l), augmentation des chaînes légères urinaires (> 200 mg/J), ou apparition d’une nouvelle lésion osseuse
* Rechute si après rémission complète on voit réapparaître un pic Ig sérique ou des chaînes légères urinaires, une plasmocytose médullaire ≥ 5%, ou une nouvelle lésion osseuse.
Il existe maintenant une réponse complète « stringente » : absence de maladie résiduelle définie par biologie moléculaire (ASO –PCR = avec oligonucléotides spécifiques) ou par cytométrie de flux (absence de plasmocytes ayant le phénotype tumoral retrouvé au diagnostic).
Deux types de résistance au traitement :
-critères intrinsèques à la tumeur = caractéristiques génétiques des plasmocytes (présence d’une t(4;14), d’une del17p, d’une mutation p53, d’une expression anormale du gène IKZF1 ou du céréblon (=protéine qui se lie aux imides pour en moduler les effets) )
- critères acquis = soit altérations provoquées par les traitements, soit par sélection clonale d’un sous-clone dormant devenant actif après élimination du clone principal par le traitement.
Facteurs pronostiques d’une maladie à fort risque
Critères liés au patient : âge, co morbidités, patients fragiles (limitent l’accès aux traitements agressifs)
Facteurs liés à la tumeur :
anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic (t(4;14), t (14;16), del 17p, gains1q, del 1p)
masse tumorale : LDH élevée, stade III ISS (albumine basse et B2M élevée)
Présence de plasmocytes circulants
Maladie extramédullaire
Défaut de réponse au traitement (= résistance tumorale)
[l’association de facteurs pronostiques, notamment cytogénétiques et de forte masse tumorale, définissent des MM à risque ultra élevé)
Annexe 1. Classification de Durie et Salmon.
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Stade I Masse tumorale faible 0,6.1012 cell/m2 |
Stade II intermédiaire 0,6 - 1,6.1012 |
Stade III forte > 1,2.1012 |
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Critères nécessaires
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tous |
Critères ni de I ni de III |
un ou plus |
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Ig monocl. (g/L) |
IgG 50 IgA 30 |
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IgG > 70 IgA > 50 |
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Ch. lég. Urinaire (g/l) |
4 |
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> 12 |
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Hb (g/dl)
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> 10 |
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Hb 8,5 |
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Ca++ (mMol/L)
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3 |
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> 3 |
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Lésions osseuses
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absence de lésion osseuse |
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> 3 |
Sous classification selon la fonction rénale : stade A : créatinémie 175 µmol/L ; stade B : créatinémie > 175 µmol/L ; Quel que soit le stade, l'existence d'une IR est de mauvais pronostic
Avril 2016
Références.
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