Ce document reprend les principaux aspects morphologiques, phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires des Leucémies Aiguës Myéloïdes dont les blastes appartiennent au moins pour partie à la lignée érythroblastique, à la lignée mégacaryocytaire / mégacaryoblastique, ou à la lignée granulocytaire basophile
1. LAM avec composante érythroblastique prédominante.
La classification OMS 2016 montre une modification importante : l'érythroleucémie ou LAM érythroïde/myéloïde, ou LAM6 de la classification FAB, disparait.
Lorsqu'une hémopathie myéloïde présente un nombe élevé d'érythroblastes on se réfère au tableau suivant pour la classer :
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Erythroblastes |
% (myéloblastes dans l’ensemble des cellules de la MO (ou du Sg) |
Chimiothérapie préalable ? |
Anomalie CG récurrente OMS ? |
Critères de LAM avec anomalies de myélodysplasie ? |
OMS 2008 |
OMS 2016 |
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>= 50% |
NA |
Oui |
NA |
NA |
Néoplasie myéloïde post - ttt |
Néoplasie myéloïde post - ttt |
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>= 50% |
>= 20% |
Non |
Oui |
NA |
LAM avec anomalies CG récurrentes |
LAM avec anomalies CG récurrentes |
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>= 50% |
>= 20% |
Non |
Non |
Oui |
LAM avec anomalies de myélodysplasie |
LAM avec anomalies de myélodysplasie |
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>= 50% |
>= 20% |
Non |
Non |
Non |
LAM - NOS (ancienne LAM6) |
LAM - NOS (sans autre spécificité) |
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>= 50% |
< 20% mais >= 20% des c. non érythroblastiques |
Non |
Non* |
NA |
LAM - NOS (ancienne LAM6) |
SMD** |
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>= 50% |
< 20 % et < 20% des c. non érythroblastiques |
Non |
Non* |
NA |
SMD ** |
SMD** |
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> 80% de précurseurs érythroïdes immatures avec >= 30% proérythroblastes |
< 20% |
Non |
Non* |
NA |
LAM – NOS (leucémie proérythroïde pure) |
LAM – NOS (leucémie proérythroïde pure) |
Le décompte ne retient plus le % de blastes pour 100 cellules non érythroblastiques (OMS 2008), et quand il y a ≥ 50% d’érythroblastes au myélogramme :
Si ≥ 20% de blastes (myéloblastes) : c'est une LAM, le plus souvent une LAM avec anomalies de myélodysplasie, parfois une LAM -NOS
Si < 20% de blastes (myéloblastes) : c'est un SMD
Leucémie érythroblastique ou érythroïde pure de la classification OMS 2016 :
incluse parmi les LAM - NOS (No Otherwise Specification : sans spécificité par ailleurs)
définie par : > 80% de précurseurs érythroïdes immatures avec ≥ 30% proérythroblastes.
C’est une prolifération érythroïde maligne, avec arrêt de maturation, assez superposable à la définition d'une LA : les blastes sont orientés exclusivement vers la lignée érythroblastique (>= 80 % des cellules de la MO), avec absence de composant myéloblastique significatif.
Extrêmement rare, peut survenir à tout âge, y compris dans l'enfance
Hémogramme
Cytopénies souvent profondes, et nombre variable de blastes, d'aspect souvent indifférencié
Myélogramme
Forme indifférenciée : uniquement des blastes, de taille moyenne à grande, avec noyau rond, chromatine claire et un ou plusieurs nucléoles, cytoplasme nettement basophile et dépourvu de granulations mais pouvant contenir des grandes vacuoles PAS+. Les blastes les plus petits peuvent ressembler à de grands lymphoblastes et les blastes les plus grands à des myéloblastes sans maturation.
Forme + différenciée : les blastes évoquent +/- nettement des proérythroblastes
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Leucémie aiguë proérythroïde : les "blastes" évoquent des proérythroblastes |
Leucémie aiguë proérythroïde : les "blastes" sont presque indifférenciés |
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Pour comparaison : LAM avec > 50% d'érythroblastes et présence de myéloblastes |
Pour comparaison : dysérythropoïèse dans une LAM avec > 50% d'érythroblastes (mitoses anormales et multinucléarité) |
Pour comparaison : dysérythropoïèse dans une LAM avec > 50% d'érythroblastes (multinicléarité et nombreux chromosomes libres et dispersés dans le cytoplasme) |
Immunophénotype
Les blastes sont négatifs pour la MPO, HLA-DR et CD34.
Ils peuvent être positifs pour le CD117.
Les formes les plus différenciées expriment la glycophorine et l'hémoglobine A.
Les formes les plus indifférenciées peuvent exprimer le CD36 (mais le CD36 peut aussi être exprimé par des monocytes et des mégacaryocytes).
Les antigènes de la lignée mégacaryocytaire (CD41 et CD61) sont habituellement négatifs mais sont exprimées dans quelques cas
Cytogénétique.
Pas d'anomalie chromosomique spécifique.
Le plus souvent on retrouve un caryotype complexe avec nombreuses anomalies structurales impliquant les chromosomes 5, 7 et 8.
Diagnostic différentiel
Quand il n'y a aucune différenciation proérythroblastique la séparation est parfois difficile avec les LA mégacaryoblastiques, les LAL à grands lymphoblastes, les lymphomes disséminés à grandes cellules et les LAM zéro. L'immunophénotype permet en partie l'identification, mais parfois coexistent des antigènes érythroblastiques et mégacaryocytaires.
Pronostic.
Evolution clinique agressive, rapidement fatale.
2. LAM avec composante mégacaryocytaire ou mégacaryoblastique.
On peut les retrouver dans divers sous-groupes OMS :
- LAM (mégacaryoblastique) avec t(1;22) (p13;q13) ; RBM15 - MKL1 (LAM avec anomalie cytogénétique récurrente)
- LA mégacaryoblastique sans spécification par ailleurs (pas d’anomalie cytogénétique récurrente)
- Proliférations myéloïdes associées à la trisomie 21 constitutionnelle : Réaction leucémoïde transitoire
LAM associée à la trisomie 21 constitutionnelle
- LA associée à la translocation (1;22)
- LA associée aux anomalies du chromosome 3q
2.1. Leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAMK).
Définition.
LA avec au moins 20 % de blastes parmi lesquels au moins la moitié appartient à la lignée mégacaryocytaire.
Epidémiologie et aspects cliniques.
Rare : < 5 % des cas de LAM
0bservée chez l'adulte et chez l'enfant. Une association particulière avec des tumeurs médiastinales germinales a été observée chez les hommes jeunes
Hémogramme.
Habituellement = pancytopénie
Mais une thrombocytose est parfois décrite
Morphologie sur frottis : présence de mégacaryoblastes, de micromégacaryocytes, associés à de grandes plaquettes dysplasiques et à des granulocytes dégranulés
Myélogramme et cytochimies
Moelle de richesse variable sur l'étalement : parfois l'aspiration médullaire est un échec par l'existence d'une fibrose, qui nécessite l'estimation du pourcentage de blastes avec la BOM
Mégacaryoblastes : taille petite ou moyenne (12 – 20 µm), avec rapport N/C élevé parfois = 1 ; noyau rond parfois légèrement irrégulier ou indenté et chromatine fine avec 1 à 3 nucléoles ; cytoplasme basophile, souvent dépourvu de granulations et pouvant montrer des bourgeons ou pseudopodes (à différencier des plaquettes collées de manière non spécifique sur des blastes). Parfois les blastes sont très petits avec un rapport N/C élevé, ressemblant à des petits lymphoblastes ou à des cellules dépourvues de cytoplasme
Micromégacaryocytes : petites cellules avec 1 ou 2 noyaux ronds à chromatine condensée et cytoplasme mature de texture générale évoquant celle des plaquettes sanguines. Ils ne doivent pas être comptés parmi les blastes.
Cytochimie de la MPO : négative dans toute la lignée,
Parfois une activité NASDA d'intensité modérée est observée (avec inhibition partielle en présence de NaF).
NB : la lignée mégacaryocytaire normale et pathologique possède une activité peroxydasique démontrable en microscopie électronique, qui correspond à une cyclo-oxygénase
Les leucémies à mégacaryoblastes avec dysplasie multilignée, si des anomalies cytogénétiques de myélodysplasie sont présentes, sont considérées comme LAM avec anomalies liées aux dysplasies plutôt que LA mégacaryoblastiques
Immunophénotype.
Les mégacaryocytes expriment au moins une des glycoprotéines plaquettaires : CD41 (IIb/IIIa) et/ou CD61 (IIIa). La glycoprotéine CD42 (Ib) est moins fréquemment présente. Les antigènes myéloïdes CD13 et CD33 sont parfois positifs. Les CD34, CD45, et HLA-DR sont souvent négatifs, surtout chez les enfants. Le CD36 est positif.
Parfois il existe une expression aberrante du CD7.
L’expression cytoplasmique des CD41 ou CD61 est plus spécifique que le marquage de surface, du fait de l'adhésion possible de plaquettes à la surface des blastes.
Sur les BOM une partie des mégacaryoblastes et toutes les formes les plus différenciées sont positives pour l’antigène von Willebrand.
Génétique
- si trisomie 21 constitutionnelle : classer parmi les proliférations myéloïdes associées à la trisomie 21 constitutionnelle (surtout enfant)
- si t(1;22) : classer en LAM avec anomalie cytogénétique rcurrente (surtout observée chez l'enfant)
- si autres anomalies (on récurrentes) ou caryotype normal : classer parmi les LA mégacaryoblastiques sans spécification particulière
Chez l'adute le caryotype est parfois normal, mais souvent complexe ou montrant des anomalies d'évolution clonale d'un syndrome myéloprolifératif.
Chez les adultes jeunes avec tumeur médiastinale germinale +LA mégacaryoblastique on décrit plusieurs anomalies cytogénétiques parmi lesquelles l'iso(12p) et caractéristique.
Chez l'enfant : voir plus loin
Diagnostic différentiel
- LAM avec différenciation minime (LAM 0)
- LAM avec anomalie associées aux myélodysplasies
- panmyélose aiguë avec myélofibrose
- LAL
- leucémie érythroïde pure
- Chez l'enfant en particulier certaines tumeurs comme le rhabdomyosarcome alvéolaire peuvent ressembler à une LA mégacaryoblastique
- phase blastique de la LMC
- crise mégacaryoblastique des divers SMP
(dans ces 2 derniers cas il existe habituellement une histoire de maladie chronique avec splénomégalie)
NB : La distinction entre LA mégacaryoblastique, panmyélose avec fibrose et LAM avec myélodysplasie associée n'est pas toujours claire ou facile à réaliser.
Pronostic.
Les LAMK présentant une t(1;22) ou associées à la trisomie 21 sont de bon pronostic; les autres sont de pronostic péjoratif
2.2. Les LAMK chez l'enfant ; LA mégacaryoblastique avec t(1;22)(p13;q13)
Les LAMK représentent 10% des LAM de l'enfant (sont donc très rares).
Elles sont principalement diagnostiquées chez les enfants ayant une trisomie 21 constitutionnelle (syndrome de Down ou Mongolisme), et sont associées à des mutations du facteur de transcription GATA1.
En dehors de la +21 constitutionnelle, on classe les LAMK de l'enfant comme suit sur le plan cytogénétique :
- avec t(1;22)(p13;q13) [ gène chimérique = RBM15/MKL1 (anciennement OTT/MAL) ] : 10 % des cas
- avec t(11;12)(p15;p13) [ gène chimérique = NUP98/KDM5A ] : 10 % des cas
- avec inv(16)(p13q24) [ gène chimérique = CBFA2T3/GLIS2 ] : 15 % des cas
- avec réarrangement KMT2A [ en 11q23; divers partenaires impliqués ] * : 10 % des cas
- avec monosomie 7 : 6 % des cas
- autres anomalies, ou caryotype normal
(ces diverses anomalies cytogénétiques sont mutuellement exclusives)
* KMT2A = nouvelle dénomination de MLL
Définition, caractéristiques générales, aspects cliniques de la LAMK avec t(1;22)
LAM qui montre habituellement une maturation dans la lignée mégacaryocytaire.
Rare, représentant moins des 1 % des LAM
Plus fréquente chez l' enfant avant 3 ans (et souvent avant 1 an), et qui habituellement ne présentent pas de trisomie 21
Une hépatosplénomégalie importante est très fréquente.
Hémogramme et myélogramme
Anémie d'importance variable
Thrombopénie fréquente avec hyperleucocytose modérée et blastose modérée.
Le frottis médullaire n'est pas toujours richement cellulaire et la BOM montre fréquemment une petite fibrose réticulinique et collagène
Blastes = mégacaryoblastes, de taille variable, petite à grande, parfois indifférenciés et ressemblant +/- à de petits lymphoblastes
présence souvent associée de micromégacaryocytes
Pas ou peu de dysplasie des granulocytes et érythroblastes
Génétique
La fusion du gène RBM15 (appelé aussi OTT) du chromosome 1 avec le gène MKL1 (megacaryocyte leukemia-1 ou MAL) provoque une perturbation de l'organisation de la chromatine
Pronostic
Bonne réponse à la chimiothérapie intensive. Dans les cas présentant moins de 20 % de blastes sur le frottis médullaire une BOM est nécessaire.
Les LAMK avec t(1;22) ont une survie globale de 70 % et celles avec les autres anomalies cytogénétiques de 35 % à 4 ans (Jasmijn et al. Blood 2016;127:3424-30)
2.3. LAM avec inversion ou translocation du chromosome 3
On observe une inversion inv(3)(q21q26.2) ou une translocation t(3 ;3)(q21;q26.2) dans :
1% des LAM
1% des syndromes myélodysplasiques
quelques cas de phase blastique de syndromes myéloprolifératifs.
Remarque : Il existe d'autres anomalies cytogénétiques impliquant la région 3q26.2, et notamment la translocation (3;21)(q26.2;q22) que l'on observe surtout dans les LAM secondaires ou post chimiothérapie (classées parmi les LAM secondaires). Quelques patients avec LMC peuvent acquérir une anomalie chromosomique en 3q21 : on les considère comme des formes agressives de la LMC
2.3.1. LAM avec inv(3)(q21q26.2) ou t(3 ;3)(q21;q26.2) : font partie des LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes.
Particularités communes
Dysmyélopoïèse fréquente, avec notamment présence de micromégacaryocytes isolés ou en petits amas, en relation avec une N° plaquettaire souvent normale voire augmentée (au moins au diagnostic des LA correspondantes).
L’anomalie cytogénétique est isolée ou associée, et implique le gène EVI1.
Quel que soit le diagnostic initial, le pronostic est très péjoratif.
Présentation générale et hémogramme
Maladie de l’adulte (25 -75 an), avec médiane = 53 ans. Un peu plus fréquente chez la femme.
Anémie : modérée à sévère (5 g/dL) chez la majorité des pts (pas de diff. avec les autres LAM); habituellement, absence d'hématies en larme
Leucocytes : médiane = 12 G/L (pas différente de celle des autres LAM)
Plaquettes : médiane = 128 G/L. Les pts ont parfois une thrombopénie sévère mais souvent la N° PLT est N voire augmentée (jusque 600 G/L); parfois des fragments de noyaux de mégacaryocytes.
Aspects morphologiques.
40% des cas sont des LAM4, 20% des LAM0, 20% des LAM2, 10% des LAM1 (autres = 10%).
Signes de myélodysplasie sur au moins 1 lignée dans 90% des cas :
Hypogranulation des neutrophiles, dysérythropoïèse (aspects variables). On observe parfois un excès d'éosinophiles, de basophiles ou de mastocytes
Le plus marquant : présence de micromégacaryocytes avec noyau hypolobé et cytoplasme mature plaquettogène. Le Nb en est parfois nettement augmenté et ils peuvent adhérer entre eux (petits amas dans la frange des frottis médullaires). La BOM visualise bien ces petits mégacaryocytes peu lobés.
Immunophénotype des blastes.
CD13, 33, 117, 34, 38, et HLA-Dr sont exprimés dans > 85 % des cas.
Expression aberrante de CD 7 dans 20 % des cas ; positivité CD52 dans 60% des cas.
Cytogénétique.
L’inv(3)/t(3;3) est isolée dans 20 % des cas, ou associée : à une -7/7q dans 40% des cas
retrouvée au sein d'un caryotype complexe : 35% des cas.
C’est une anomalie primaire ou une anomalie secondaire (après -7/7q).
Aspects moléculaires.
L’anomalie correspond à une inversion ou une translocation homologue réciproque conduisant à la juxtaposition du gène EVI1 (ectopic viral integration site-1) et du gène RPN1 (ribophorine).
Le réarrangement induit l’activation transcriptionnelle du gène EVI1, qui joue un rôle critique dans la pathogénie des hémopathies myéloïdes, en stimulant la prolifération cellulaire et/ou en bloquant sa différenciation.
Le gène EVI1 et son variant d’épissage EVI1-MDS1 font partie du complexe MECOM (MDS1 et EVI1 complex) localisé en 3q26.2, qui code pour un régulateur de la transcription. La dérégulation secondaire à l’anomalie chromosomique provoque une hyperexpression de EVI1, rapportée comme de mauvais pronostic et de mauvaise réponse à la chimiothérapie dans les LAM.
EVI1 bloque les endomitoses des mégacaryocytes (Mk), ce qui explique la présence de microMK.
Une FLT3-ITD est retrouvée dans < 10% des cas.
Pronostic
La survie globale dans une étude récente est de 33 % à 1 an, de 10% à 3 ans, et de 3% à 5 ans.
La présence d’anomalies cytogénétiques associées n’influe pas sur le pronostic.
La survie globale augmente un peu si les patients ont bénéficié d’une allogreffe de CSH
Observations biocliniques présentant cette anomalie cytogénétique : observation 27
2.3.2. Syndromes myélodysplasiques avec inv(3)/t(3;3)
Hémogramme
Anémie = retrouvée dans 100% des cas
Leucopénie dans 50% des cas
Thrombopénie dans ¾ des cas (15 – 120 G/L)
Classification OMS : CRDM, AREB II, LMMC, SMD secondaires (surtout post ttt de lymphome)
Les signes de myélodysplasie sont superposable à ceux décrits dans les LAM avec inv(3)
Aspects cytogénétiques : inv(3) dans 80% des cas, et t(3 ;3) dans 20% des cas. Rarement isolée, associée à -7/7q et/ou -5/5q dans 60% des cas. Caryotype complexe dans 20% des cas.
Pronostic péjoratif : évolution en LAM rapide (< 1an) dans 2/3 des cas, avec survie moyenne identique à celle des SMD post traitements (13 mois)
Références
Cui W, et al. Am J Clin Pathol 2011 ; 136 :282-288
Sun J, et al. Modern Pathology 2011 ;24 :384-389.
3. LAM avec composante granulocytaire basophile
3.1. LAM avec translocation (6;9)(p23;q34)
Définition
LAM avec ou sans composant monocytaire, souvent associées avec un excès de polynucléaires basophiles et une dysplasie multilignée
Font partie du groupe des LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes.
Représentent environ 1 % des LAM, et surviennent chez l'enfant (médiane d'âge = 13 ans) et chez l'adulte (médiane d'âge = 35 ans)
Hémogramme
Anémie
Le nombre des leucocytes est souvent faible, avec une médiane à 12 G/L. Au moins 2 % de basophiles dans le sang dans la moitié des cas
Myélogramme
Le plus souvent = aspect de LAM avec maturation ou une LA myélomonocytaire.
Les blastes = myéloblastes, sans caractéristique spécifique, avec un bâtonnet d'Auer présent dans quelques blastes (dans un tiers des cas). Parfois le pourcentage de blastes médullaires est inférieur à 20 %: de tels patients seront suivis de manière rapprochée
Les blastes sont positifs pour la MPO
On observe au moins 2 % de basophiles dans le sang et la moelle dans la moitié des cas.
Dysplasie granulocytaire et érythroblastique : fréquentes (anomalies des mégacaryocytes : plus rares)
Immunophénotype : pas de caractéristique phénotypique particulière des myéloblastes.
Génétique
La translocation (6;9)(p23;q34) aboutit à la fusion du gène DEK sur le chromosome 6 avec le gène NUP 214 (CAN) sur le chromosome 9 : la protéine de fusion DEK-NUP214 agit comme facteur de transcription anormal. Cette translocation est en général isolée, très rarement retrouvée au sein d'un caryotype complexe.
Mutation FLT 3-ITD très fréquente (70 % des cas pédiatriques et 80 % des cas adultes)
Pronostic
Péjoratif. Les formes hyperleucocytaires ou avec un nombre élevé de blastes médullaires ont une survie plus courte
3.2. LAM a basophiles
Définition
LAM dans laquelle les blastes appartiennent à la lignée granulocytaire basophile.
Maladie rare représentant moins de 1% des cas de LAM, faisant partie du groupe des LAM sans spécification particulière.
On observe parfois une organomégalie, des lésions cutanées, et de symptômes liés à une hyperhistaminémie
Hémogramme
Présence de blastes dans le sang : inconstante
Myélogramme
Les blastes du sang et de la moelle : taille moyenne, rapport N/C élevé, noyau ovalaire, rond ou bilobé, chromatine fine et 1 à 3 nucléoles nets. Cytoplasme modérément basophile et contenant un nombre variable de volumineuses granulations basophiles positives avec les colorants métachromatiques. Une vacuolisation du cytoplasme est parfois observée
La cytochimie de la MPO est habituellement négative
Il y a habituellement peu de granulocytes basophiles matures.
NB : l'examen en microscopie électronique montre souvent la coexistence de granules basophiles (contenant de petites ponctuations denses) et mastocytaires (contenant des enroulements lamellaires) dans la même cellule. Immunophénotype.
Immunophénotype.
Les blastes expriment les marqueurs myéloïdes et sont habituellement positifs pour les CD 123 et CD203c.
Les blastes expriment habituellement le CD9, mais sont souvent négatifs pour le CD117.
La détection de mastocytes anormaux exprimant le CD117, le CD125, et la tryptase permettent de distinguer la LA à basophiles avec la leucémie à mastocytes.
Génétique.
Pas d'anomalie cytogénétique particulière, les cas avec t(6;9) et les cas avec chromosome Philadelphie sont classés ailleurs.
Diagnostic différentiel.
La LMC en phase blastique, la leucémie à mastocytes, et les exceptionnelles LAL avec granulations volumineuses.
Pronostic.
LA très rare sur laquelle on dispose de peu d'informations ; habituellement pronostic péjoratif
Janvier 2013