1. Définition
Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) = ensemble de proliférations malignes aboutissant à l’accumulation dans la moelle, le sang et éventuellement d'autres organes, de progéniteurs des cellules sanguines de nature myéloïde (les « blastes »), qui ont perdu totalement ou partiellement leur capacité à se différencier.
Le diagnostic repose sur :
- l’examen cytomorphologique du sang et de la moelle,
- et l’étude cytogénétique.
L’immunophénotype des blastes et l’étude moléculaire complètent le diagnostic et sont utiles au pronostic et aux nouveaux protocoles thérapeutiques.
Le traitement des LAM repose avant tout sur la chimiothérapie, éventuellement complétée par l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, et dans certains cas par des thérapeutiques plus spécifiques. Selon le type d’anomalie cytogénétique on peut guérir 20-75% des LAM des pts de moins de 60 ans, mais seulement 10% des LAM des sujets plus âgés.
2. Epidémiologie, pathogénie, immunologie, physiopathologie.
Epidémiologie.
Environ 3000 nouveaux cas de LAM/an en France.
Incidence = 4 à 5 nouveaux cas/100 000 H /an. H/F = 1.5.
Age médian de présentation : 70 ans.
La répartition des LAM dans les diverses classes OMS varie avec l’âge : l’incidence d’anomalies cytogénétiques de bon pronostic est plus grande chez le patient jeune et celles de mauvais pronostic augmente avec l’âge.
Facteurs prédisposants.
Radiations ionisantes : incidence accrue de LAM chez les survivants aux bombes atomiques (plus souvent avec anomalies des # 5 ou 7, de mauvais pronostic) ; travailleurs des industries nucléaires (mais pas ceux qui vivent à proximité des usines nucléaires) ; pilotes d’avions exposés aux radiations cosmiques (risque multiplié par 5) ;
Exposition au benzène, et tabagisme chronique qui en est la première source d’exposition : risque accru de 1,2 à 2,3 fois (moins souvent anomalies des # 5 ou 7, et plus souvent trisomie 8 ou t(8 ;21)).
LAM secondaires à un traitement par chimiothérapie (tumeurs solides essentiellement) : 2 aspects :
- le plus souvent : apparition 5-10 ans après un traitement par agents alkylants, avec délétion des # 5 et/ou 7,
- ou 1 à 5 ans après traitement par inhibiteurs des topoisomérases II (étoposide, doxorubicine), qui induisent des anomalies en 11q23 ou des translocations équilibrées t(15 ;17) et t(8 ;21).
Pathogénie.
Prédisposition génétique (trisomie 21, neurofibromatose), qui explique quelques cas de LAM de l’enfant (et de l’adulte).
Des variations génétiques des systèmes de détoxification du benzène et d’autres carcinogènes sont impliquées.
- NAD(P)H quinone oxydoréductase 1 (NQO1) : une mutation ponctuelle particulière fait perdre l’activité, partiellement chez les hétérozygotes et totalement chez les homozygotes ; le polymorphisme est associé à un nombre accru de Lam avec anomalies #5 et 7 ou inversions péricentriques du #16.
- famille du cytochrome P450 : certains variants alléliques sont surreprésentés dans les LAM avec # 5ou 7 ou anomalies du protooncogène ras.
On évoque un modèle à 2 « coups » (« hits ») pour expliquer la survenue des LAM :
- dommage génétique de niveau 1 (classe 1) : activation constitutive de récepteurs de surface (RAS, récepteurs tyrosine kinases comme FLT3 ou c-KIT) qui activent l’hématopoïèse,
- dommage génétique de niveau 2 (classe 2) : hyperexpression de gènes HOX ou de gènes de fusion bloquant la différenciation myéloïde [comme ceux induits par la t(8;21) ou l’inv(16)].
Une LAM ne se développerait que si les 2 types de lésions sont présents.
Ce modèle « 2 coups » doit être complété pour les LAM avec anomalies des chr 5 ou 7, sans doute par l’implication de facteurs épigénétiques, comme l’hyperméthylation de gènes suppresseurs de tumeurs qui induit leur inactivation.
Un mécanisme particulier impliquant l’interaction entre le récepteur de chimiokines CXCR4 des blastes et son ligand (Stromal-cell-derived factor 1) présent sur les cellules stromales peut expliquer la sensibilité plus faible des blastes médullaires (par rapport aux blastes sanguins) à l’apoptose induite par la chimiothérapie. Cette interaction semble aussi réguler la libération des blastes médullaires dans la circulation.
Immunologie.
Les blastes des LAM sont antigéniquement différents des blastes normaux. Ils peuvent induire des réponses immunes spécifiques, mises à profit dans la réaction GVL (graft versus leukemia) après allogreffe de cellules souches, ou l’injection de lymphocytes T du donneur qui provoque une rémission transitoire après rechute post allogreffe.
La protéinase 3 (PR1) est exprimée 2 à 5 fois plus dans les granules azurophiles des blastes que dans les myéloblastes normaux, et pourrait maintenir un phénotype leucémique. Cette hyperexpression limiterait la possibilité d’induire une réponse immune antitumorale par apoptose des lymphocytes T cytotoxiques PR1 spécifiques de forte affinité.
L’antigène de la tumeur de Wilms (WT1) est hyperexprimé dans une partie des LAM et induit lui aussi le développement de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques (un essai de vaccination avec cet Ag a même été testé).
Les cellules dendritiques qui présentent les Ag leucémiques aux cellules T cytotoxiques ont également un rôle dans l’immunité anti leucémique.
Physiopathologie des LAM.
Dans les LAM le décès est la conséquence de l’insuffisance médullaire : en premier lieu l’infection puis les hémorragies (tous les pts seront décédés en
Une infiltration blastique de certains organes, notamment les poumons et le cerveau, plus fréquente quand la leucocytose est > 50 G/L (et surtout constituée de monoblastes ou de blastes CD56+), nécessite une chimiothérapie en urgence pour éviter un syndrome de détresse respiratoire aigu ou un syndrome de lyse tumorale.
3. Signes cliniques
Ils sont la conséquence de la prolifération des blastes dans la moelle (les cellules normales deviennent quiescentes), puis de l’accumulation éventuelle dans un ou plusieurs organes.
La symptomatologie liée aux cytopénies sanguines est plus ou moins marquée :
- syndrome anémique
- syndrome infectieux
- syndrome hémorragique
Le syndrome tumoral est inconstant :
Les adénopathies sont rares
Une splénomégalie est rencontrée dans 15 – 20% des cas, orientant vers une LA à composante monocytaire
L’hyperplasie gingivale et les localisations cutanées (leucémides) sont plus fréquentes pour les LA à composante monocytaire
Parfois localisations neurologiques (comme dans les LAL)
Deux situations d’urgence nécessitent le transfert d’urgence en milieu spécialisé :
* les signes de détresse respiratoire liés à la leucostase, conséquence des grandes hyperleucocytoses, possible au-delà de 50-100 G/L
* Un syndrome hémorragique diffus, lié autant à la thrombopénie majeure qu’à une coagulopathie de consommation (CIVD et/ou fibrinolyse)
4. Hémogramme
4.1. Anémie : quasi – constante.
Modérée à très sévère (hémoglobine = 13 à 5 g/dL)
Arégénérative (réticulocytes bas), normochrome normocytaire : liée le plus souvent à l’aplasie des cellules normales, et/ou la dysplasie.
Parfois : macrocytose, qui fera évoquer soit une carence vitaminique (consommation excessive de folates par les cellules tumorales), soit la présence d’une myélodysplasie associée ou préexistante
Sur l’étalement sanguin.
Dans 60% des cas : pas d’anomalies morphologiques des GR.
Sinon : diverses anomalies reflétant la dysérythropoïèse : poïkilocytose, hématies ponctuées, double population d’hématies, présence d’érythroblastes circulants.
4.2. Leucocytes: nombre très variable.
De la leucopénie franche (l’hyperleucocytose majeure (100-500 G/L), constituée essentiellement de cellules tumorales.
Blastes.
- Nombre variable (parfois presque 100%); un nombre > 20% évoque d’emblée d’une LA
- Morphologie des blastes : voir plus loin
Neutrophiles.
- Neutropénie fréquente avec parfois agranulocytose (
- Parfois nombre normal ou augmenté : le plus souvent liée à une maturation résiduelle du clone tumoral.
Toujours rechercher une dysgranulopoïèse morphologique, avec anomalies superposables à celles des SMD (hyposegmentation nucléaire, hypogranulation)
Myélémie.
Essayer de définir s’il s’agit d’une myélémie « mature » (essentiellement des myélocytes + métamyélocytes) ou « immature » (nombreux promyélocytes : leucémie à promyélocytes ? début de différenciation des myéloblastes ?)
Autres.
- Un excès de granulocytes basophiles ou une hyperéosinophilie sont possibles, associé ou non à des les variants morphologiques ou cytogénétiques.
- Une hypermonocytose caractérise les LAM à composante monocytaire
- Lymphocytes : nombre habituellement normal pour l’âge ; parfois élevé au cours des LA monoblastiques (enfant et adulte).
4.3. Plaquettes : thrombopénie très fréquente
- Thrombopénie dans la majorité des situations, parfois majeure (
Dans quelques cas : nombre de plaquettes normal voire augmenté (souvent lié au clone tumoral ou à une dysplasie des mégacaryocytes), mais le syndrome hémorragique reste possible (thrombopathie)
Remarque : il faut toujours réaliser un bilan d’hémostase à la recherche d’un syndrome de défibrination au diagnostic d’une LA
5. Myélogramme
Habituellement richement cellulaire
[la moelle est pauvre dans
Mégacaryocytes : en général absents ou très rares, en parallèle de la thrombopénie
S’ils sont présents : rechercher une éventuelle dysmégacaryopoïèse
Blastose médullaire : 20 à 100%
Il faut définir :
- le % de blastes : 20 à 100 %,
- les caractéristiques de toutes les autres cellules :
- persistance d’une lignée granulocytaire et dire s’il existe une dysgranulopoïèse,
- quantifier les érythroblastes ( 50%) et dire s’il existe une dysérythropoïèse,
- le % de monocytes,
- rechercher des éosinophiles morphologiquement anormaux ou un excès de granulocytes basophiles.
6. Morphologie des blastes
Myéloblastes : cellules plus ou moins arrondies de taille variable (15 - 30 µm), avec rapport N/C = 0.8 - 0.95. Le contour nucléaire est souvent régulier (quelquefois un repli profond en cuvette), avec chromatine fine et 1 à 3 nucléoles. Le cytoplasme est variablement basophile et :
- soit il est dépourvu de granulations
- soit il contient quelques granulations rouges et/ou un corps d'Auer (fin bâtonnet azurophile)
- soit il contient de très nombreuses granulations qui peuvent recouvrir ± totalement le noyau : leucémie à promyélocytes ? début de différenciation des myéloblastes ?
- quelques « blastes » ou « promyélocytes » peuvent montrer de très nombreux corps d’Auer (=aspect en fagot), évoquant la LA dite à promyélocytes
Monoblastes: cellules de taille souvent élevée (20 - 30 µm), avec rapport N/C faible (0.6 - 0.9). La chromatine est fine. Le contour du noyau est arrondi ou ovalaire (parfois en haricot) avec souvent un seul nucléole volumineux et sub-central. Les promonocytes ont un noyau de contour plus irrégulier. Le cytoplasme est basophile dans les monoblastes et plus ou moins grisé quand la différenciation débute : les granulations sont souvent absentes dans les monoblastes, et en quantité variable (dispersées) et parfois associées à quelques vacuoles quand la différenciation débute. La membrane externe parfois émet des bourgeons. Il n’est pas toujours possible de différencier promonocytes et monocytes sur les étalements.
Mégacaryoblastes : cellules de taille réduite ou moyenne (12 – 20 µm), avec rapport N/C élevé parfois = 1 ; la membrane externe peut former des bourgeons ressemblant un peu a des plaquettes (à différencier des plaquettes collées de manière non spécifique sur des blastes)
Proérythroblastes : parfois morphologiquement proches de leur contrepartie normale, parfois totalement indifférenciés, et seules les techniques immunophénotypiques ou ultrastructurales précisent le caractère proérythroïde.
7. Principales réactions cytochimiques utiles au diagnostic.
On recherche un composant ou une enzyme particulière à une lignée ou un stade de différenciation.
Cytochimie de la myéloperoxydase (MPO).
La MPO caractérise les cellules myéloïdes granulocytaires et à un moindre degré les cellules monocytaires. L’enzyme dégrade le perhydrol et oxyde la benzidine qui précipite sous forme de granulations marron – vert [on peut utiliser le chloronaphtol qui précipite en un produit rouge].
Myéloblastes : positivité habituellement focale = uniquement à un pôle de la cellule.
Parfois l’enzyme est absente ou incomplètement synthétisée = myéloblastes indifférenciés ; parfois la positivité est majeure dans toute la cellule (maturation plus avancée, ou « promyélocytes »). Il n’y a pas de parallélisme étroit entre présence de granulations et intensité de la positivité MPO.
Les bâtonnets d’Auer sont habituellement positifs.
Monoblastes : absence de positivité ou positivité faible en petits grains dispersés.
Autres. Mégacaryoblastes et proérythroblastes sont négatifs.
Remarque : toujours rechercher un éventuel déficit en MPO des neutrophiles, signe de dysgranulopoïèse.
Cytochimie des estérases.
Estérase non spécifique (NASDA) : hydrolyse le Naphtol-ASD-Acétate, ce qui produit de fins précipités bleus.
Réaction très faible ou absente dans les myéloblastes ;
Positivité franche dans les monoblastes, avec la particularité d’être inhibée en présence de fluorure de sodium (c’est l’inhibition qui est spécifique) ;
[Mégacaryoblastes : positivité variable, mais pas ou peu d’inhibition].
Butyrate estérase (estérase « spécifique ») : hydrolyse de l’alpha naphtyl butyrate, ce qui produit une coloration rouge brun.
Positivité nette dans les cellules monocytaires différenciées, faible ou absente dans le smonoblastes (remarque : petite positivité en 1 gros grain dans certains lymphocytes)
Chloro-acétate estérase : hydrolyse le Naphtol-ASD Chloro Acétate, ce qui produit de fins précipités dans les cellules de la lignée granulocytaire.
En pratique : la cytochimie de la myéloperoxydase est indispensable au diagnostic d’une LA, quelle que soit son origine. Les cytochimies des estérases sont à réaliser en fonction de l’hypothèse proposée par l’examen morphologique
8. Classification morphologique.
Démarche :
(a) on utilise les critères morphologiques du groupe FAB (Franco Américano Britannique) : définition morphologique et cytochimique des anomalies du sang et de la moelle osseuse (MO),
(b) l’ajout des données cliniques (anamnèse), phénotypiques, cytogénétiques et moléculaires permettra ensuite de classer l’hémopathie au sein de la classification OMS 2016.
L’examen du frottis sanguin permet dans 2/3 des cas d’orienter le diagnostic, mais l’examen de la MO est indispensable pour le diagnostic définitif.
Il faut > 20% de blastes dans le sang et dans la MO pour définir une LA (quelques exceptions).
Positionnement général de la LAM au laboratoire : les critères morphologiques FAB.
LAM zéro: LAM avec différenciation minime. (2% des LAM)
Blastes > 90% dans la MO; il s'agit de myéloblastes sans granulations ni corps d'Auer ni positivité pour la MPO; l'immunophénotype est nécessaire (positivité pour ≥ 2 Ag myéloïdes)
LAM1: LAM sans maturation. (20% des LAM)
Blastes > 90% dans la MO ; myéloblastes avec quelques granulations, un corps d'Auer, ou les 2; la cytochimie de la MPO est + dans ≥ 3% des blastes
LAM2: LAM avec maturation. (30% des LAM)
Blastes : 20 – 90% dans la MO ; les myéloblastes ont parfois un corps d'Auer volumineux, et il persiste une lignée granulocytaire (rechercher les signes éventuels de dysplasie, ou un excès de granulocytes basophiles).
LAM3: LA dite à promyélocytes. (10% des LAM)
Les blastes (20 – 100%) sont souvent hypergranuleux et quelques uns contiennent des corps d'Auer très nombreux (= fagots); cytochimie MPO très +.
Il existe une forme classique, plutôt leucopénique, et une forme "variante" ou LAM3v, souvent hyperleucocytaire, dont les blastes sont pauvres ou dépourvus de granulations.
LAM4: Leucémie myélomonocytaire aiguë. (15% des LAM)
Ressemble à une LAM2, mais avec monocytose sanguine > 5 G/L ou monocytose médullaire > 20% (ou lysozyme sérique ou urinaire > 3N; N dans le sérum = 5-15 mg/L).
Remarque: le variant LAM4eo est caractérisée par la présence dans la MO (mais pas dans le sang) d’un excès d'éosinophiles dysplasiques.
LAM5: LA monoblastique. (15% des LAM)
Cellules monocytaires > 80% dans la moelle. Selon que les blastes sont peu différenciés (monoblastes) ou plutôt différenciés (promonocytes / monocytes) on définit les LAM5 peu différenciées (LAM5a) ou différenciées (LAM5b). La cytochimie MPO est négative ou finement positive, et les estérases NASDA sont + et inhibées par le NaF.
LAM6: érythroleucémie. (5% des LAM)
N'existe plus dans la classification OMS 2016. Elle correspondait aux cas ayant > 50% d'érythroblastes dans la MO et > 20% de myéloblastes au sein de la granulo monopoïèse (càd en retirant érythroblastes et lymphocytes du décompte)
(seule persiste dans l'OMS 2016 la leucémie érythoïde pure)
LAM7: LA mégacaryocytaire. (2% des LAM)
Blastes > 20% dans la MO, dont au moins la moitié sont des mégacaryoblastes. Souvent on observe des micromégacaryocytes plus ou moins nettement différenciés. La BOM et l'immunophénotype sont utiles pour conforter le diagnostic.
9. Classification OMS des leucémies aiguës myéloïdes (2016)
Elle intègre les données cytogénétiques et moléculaires.
Voir le document spécifique : Classification OMS 2016 des leucémies aiguës myéloïdes
10. Les anomalies cytogénétiques (CG) et moléculaires
10.1. La recherche d’anomalies CG acquises
Elle est indispensable au diagnostic : la classification OMS des LAM utilise les données cytogénétiques, qui ont un caractère pronostique.
- LAM avec anomalies CG récurrentes: 4 anomalies ont une importance majeure : t(15;17), t(8;21), inv(16) ou t(16;16), et anomalie 11q23 (gène MLL = maintenant KMT2A). (au total = 25 - 30 % des pts). Pronostic favorable (médiocre pour anomalies MLL sauf si t(9;11)= pronostic intermédiaire)
- Les LA avec délétion partielle ou complète des chromosomes 5 ou 7, ou des anomalies CG complexes (≥ 3 anomalies) sont de mauvais pronostic (= 20 – 25 % des pts) : surtout LAM avec anomalies liées aux myélodysplasies et LAM post traitement.
- LAM avec anomalies CG diverses (+8, +11, divers…) (= 10 - 15 % des pts)
- LAM à caryotype normal (= 40% des pts) : on étudie alors le niveau d’expression ou l’état mutationnel de certains gènes (pronostic favorable ou non selon les gènes impliqués)
Les anomalies sont classées en 3 groupes : risque faible, intermédiaire, et élevé (voir plus loin : facteurs pronostiques et traitement).
10.2. Génétique moléculaire et DNA microarrays
La technique des DNA microarrays permet d'étudier l'expression de plus de 15 000 gènes dans un échantillon donné (détermination de la quantité relative des divers cDNA complémentaires).
Les techniques "supervisées" permettent la prévision de classe (on classe le cas étudié dans un groupe déjà connu), et les techniques "non supervisées" sont utilisées pour trouver de nouvelles classes de pathologies (on classe les pts selon le profil d'expression génique).
Diverses anomalies géniques, en dehors de celles des translocations récurrentes, sont présentes dans toutes les catégories de LAM. Certaines sont particulièrement importantes dans le groupe des LAM à caryotype normal. On étudiera en particulier :
Gène FLT3 : récepteur tyrosine kinase, dont la duplication en tandem interne (ITD) est associée à un pronostic défavorable ;
Gène NPM1 (gène de la nucléophosmine) : une mutation induit la délocalisation du noyau vers le cytoplasme et est associée à un pronostic favorable.
Gène CEBPA : une hyperexpression est associée à un pronostic plus favorable si la mutation biallélique
Gène WT1 : une hyperexpression est associée à un pronostic plus défavorable
Gène NPM1 situé en en 5q35 ; correspond à la nucléophosmine (protéine multifonctionnelle de localisation nucléolaire). Retrouvée muté dans 50- 60% des LAM à caryotype normal de l’adulte : en l’absence de mutation FLT3-ITD : bon pronostic
Cependant la mutation FLT3-ITD a un impact majeur, qui efface au moins pour partie l’impact des autres anomalies géniques.
Classification OMS 2016:
LAM avec mutation NPM1 et LAM avec mutation bi allélique CEBPA deviennent des entités à part entière (elles étaient des entités provisoires dans la classification 2008)
Deux nouvelles entités provisoires : LAM avec BCR-ABL1 et LAM avec mutation RUNX1
11. L’immunophénotype
Il confirme le diagnostic de LAM, et il est indispensable pour définir :
- certaines LAM rares (LAM0, LAM7),
- l’existence sur les blastes de profils antigéniques particuliers, qui permettront la recherche d’une maladie résiduelle,
- la présence ou non de certaines molécules qui permettront l’utilisation de thérapeutiques ciblées (CD33 : il existe un Ac monoclonal thérapeutique ; CD117 car sa positivité est associée à une forte activité tyrosine kinase, …).
La détermination se réalise avec un cytofluoromètre de flux multicouleurs, avec des Ac monoclonaux fluorescents.
On recherche :
- l’expression d’Ag de la lignée :
Quatre Ag sont habituellement exprimés dans les LAM : myéloperoxydase (MPO), CD13 cytoplasmique ou membranaire, CD33, CD117.
- l’absence d’expression d’Ag des lignées lymphoïdes B ou T (bien que dans 1/3 des cas un Ag (parfois plus) B ou T soit exprimé),
- l’expression d’Ag complémentaires, qui vont caractériser des formes rares de LAM ou servir ultérieurement pour rechercher la maladie résiduelle [par exemple l’expression des CD41a et CD61a caractérise les mégacaryoblastes, le CD36 est exprimé sur les proérythroblastes].
Pour en savoir plus: voir le document consacré à l’immunophénotype des LAM.
Les LA de lignée ambiguë sont très rares.
12. Diagnostic différentiel des LAM
Situations au cours desquelles on observe des blastes dans le sang :
- syndromes myélodysplasiques : mais ces derniers ont le plus souvent 0-5% de blastes circulants, parfois 5 -19% (le myélogramme fera ensuite la différence)
Au-delà de 20% de blastes dans le sang : c’est une LA
- LAL : morphologie, cytochimies, immunophénotype permettent le diagnostic différentiel
- syndromes myéloprolifératifs : LMC en phase d’accélération ou en phase blastique ; splénomégalie myéloïde (ou myélofibrose primitive) au cours de laquelle on observe une petite blastose sanguine et une érythromyélémie, transformation des thrombocytémies essentielles et des maladies de Vaquez en LAM après de nombreuses années d’évolution [histoire de la maladie, cytogénétique (chromosome Philadelphie de la LMC) permettent le diagnostic différentiel]
- phase de dissémination des lymphomes diffus à grandes cellules (parfois aspect se rapprochant de celui de grands monoblastes) : clinique (souvent adénopathies) et histoire de la maladie aident à la différenciation
Présence de blastes uniquement lors du myélogramme:
- Phase de réparation des agranulocytoses ou d’une aplasie médullaire : un excès de myéloblastes et promyélocytes (parfois > 50% du total cellulaire) est possible transitoirement : histoire de la maladie, évolution en quelques jours, absence de corps d’Auer, sont utiles pour avancer
- Une partie des syndromes myélodysplasiques : c’est l’aspect de la moelle osseuse qui classe le SMD. Si > 20% blastes = c’est une LAM
- Quelques tumeurs solides (rhabdomyosarcome, cancer du poumon à petites cellules)
13. Facteurs pronostiques et traitement.
Facteurs pronostiques : deux groupes.
- ceux associés à une mortalité accrue avant qu’une réponse au ttt soit appréciable.
Age (sont considérés comme âgés les pts de plus de 55-60 ans)
« performance status » (selon l’échelle de Zubrod) [ASH educ program 2004, p98)
sérum albumine basse, créatinine élevée, bilirubine élevée
données cytogénétiques et moléculaires.
Pronostic et anomalies caryotypiques :
- pronostic favorable : t(15;17), t(8;21), inv(16) ou t(16;16)
- pronostic intermédiaire : caryotype normal, perte de l’Y [probablement : del (7q), t(9 ;11), +8 ou +21isolée, del(20q)]
- pronostic défavorable : caryotype complexe, inv(3)/t(3 ;3), -7 [probablement : -5, t(6;9), t(11 ;19)]
- ceux liés à la résistance au traitement.
Traitement.
Symptomatique (transfusions de concentrés globulaires ou/et plaquettaires, antibiothérapie)
Pour les patients de bon pronostic ou de pronostic intermédiaire :
Une phase de réduction tumorale ou traitement d'induction avec chimiothérapie intensive : daunorubicine (anthracycline) (3j) et aracytine (7j); la phase d'aplasie est de 4 semaines (on peut renforcer, avant 50 ans, avec étoposide ou 6 thioguanine).
Il est suivi d’une phase de consolidation (aracytine à fortes doses) avec 4 cures de consolidation.
L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques n’est pas supérieure à la chimiothérapie pour les pts de pronostic bon ou intermédiaire, d’autant que la mortalité péri greffe est de 10-15%. Elle est souhaitable pour les patients de pronostic défavorable.
Dans quelques cas, des médicaments "ciblés" sur les cellules leucémiques peuvent être proposés (inhibiteurs de farnésyltransférase, perturbateurs de molécules de la transduction du signal, inhibiteurs du protéasome, agents hypométhylants, anticorps monoclonaux,… : effet favorable plus net si utilisés en association avec les chimiothérapies conventionnelles).
Les LAM3 ont un traitement particulier: acide trans rétinoïque qui a un effet différenciant (associé à une anthracycline).
Critères de rémission complète :
- neutrophiles > 1G/L
- plaquettes > 100 G/L
- Blastes médullaires
Critères de rechute (chez un pt ayant eu une rémission complète) :
- réapparition de blastes dans le sang (quel que soit le nombre)
- ou ≥ 5% blastes dans la moelle osseuse (non attribuables à une régénération post chimiothérapie)
(on décrit aussi des critères de réponse incomplète, moindres que ceux de la rémission complète, utiles pour les pts âgés ou pour les essais avec nouveaux médicaments)
Impact des facteurs pronostiques :
Pour les pts avec t(15;17) la survie globale est > 80% ;
Pour les pts jeunes avec t(8 ;21) ou inv(16) la survie globale est de 65% (mais seulement de 25% chez les sujets âgés)
Pour les pts avec anomalies cytogénétiques défavorables ou les pts avec LAM secondaire le pronostic est péjoratif (survie globale sans rechute
Chez le sujet âgé la survie médiane est
Les facteurs pronostiques s’entrecroisent :
Dans les LAM avec t(8 ;21) le pronostic est moins bon quand il y a en plus perte de l’Y
Dans les LAM avec inv(16) le pronostic est meilleur quand il y a une +22 associée
Dans les LAM avec carytotype normal :
La présence d’une FLT3-ITD est associée à une survie globale diminuée.
La présence d’une mutation de NPM1 est associée à une meilleure survie globale, mais seulement en l’absence de FLT3-ITD
L’hyperexpression de BAALC ou une mutation de MLL sont associées à une survie globale diminuée.
Références.
- Estey E, Döhner H. Acute myeloid leukaemia. The Lancet 2006 ; 368 :1894-1907.
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC; 2008.
- Modern diagnosis in acute leukemias. Cr Rev Oncol/Hematol 2005, 56 : 223-34
- Mrozek K, et coll. Chromosome aberrations, gene mutations and expression changes, and prognosis in adult acute myeloid leukemias. ASH educational program, Hematology 2006, 169-177.
- Mason KD, et coll. The immunophenotype of acute myeloid leukemia : is there any relationship with prognosis ? Blood Reviews 2006, 20 : 71-82.
- Groupe d'Etude de l'Immunologie des Leucémies (GEIL) www.inserm.fr/geil
Mai 2016