1. Introduction
Définition : les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies clonales acquises de la cellule souche hématopoïétique médullaire, avec prolifération excessive de progéniteurs myéloïdes qui se différencient de manière anormale (= dysmyélopoïèse). L’apoptose excessive des précurseurs aboutit à un défaut de production et à des cytopénies périphériques (= hématopoïèse inefficace).
Ils sont fréquents chez l’adulte au-delà de 50-60 ans, découverts devant un tableau d’anémie ou fortuitement devant une ou plusieurs cytopénies à l’hémogramme. Ils sont très rares chez l’enfant.
Idiopathiques dans la plupart des cas, certains SMD surviennent dans les années suivant une chimiothérapie pour un autre cancer.
Il en existe plusieurs classes, définies par l’OMS (2016) en fonction de la nature et du nombre des cytopénies, de signes de myélodysplasie (anomalies morphologiques des cellules médullaires), de la présence ou non d’un excès de blastes. Des scores pronostiques, dont principalement l’IPSS (International Prognosis Scoring System, Révisé en 2012) permettant de prédire la survie moyenne des patients atteints.
L’évolution est prolongée et relativement indolente dans 70% des cas, avec aggravation progressive des cytopénies (insuffisance médullaire) : dépendance transfusionnelle, signes infectieux et/ou hémorragiques. Dans 30% des cas l’évolution est plus rapide et plus agressive vers une leucémie aiguë myéloïde par accumulation de blastes (ceci explique pourquoi les SMD sont également appelés "états préleucémiques").
Le traitement présente plusieurs options, et vise autant au confort et à la qualité de vie des patients qu’à une cure totale de la maladie.
2. Incidence, épidémiologie, physiopathologie.
Age médian au diagnostic = 70 ans, avec prédominance masculine.
Les SMD sont très rares chez l'enfant mais de pronostic souvent péjoratif.
Incidence proche de celle des LAM avant 60 ans (4/100 000 H/an), et augmente ensuite avec l’âge : 20/ 100 000 H/ an à 70 ans et 50 / 100 000 H / an à 80 ans.
Idiopathiques dans 90 % des cas, les formes secondaires (10 % des cas), sont le plus souvent liées à une chimiothérapie : surtout agents alkylants (busulfan, melphalan, chlorambucil, cisplatine), et plus rarement l’Hydroxyurée, Pipobroman, Azathioprine et les analogues des purines. Ils surviennent 3 à 7 ans après la fin du traitement (le risque est réduit après 10 ans), et sont dose dépendants ; le pronostic est péjoratif.
Une exposition à des toxiques (benzène, solvants, pesticides, fumée de cigarette), au phosphore 32 (ancien ttt de la maladie de Vaquez), ou une irradiation (bombes atomiques) sont des facteurs prédisposants.
Certaines maladies hématologiques acquises (aplasie médullaire) ou constitutionnelles (trisomie 21 constitutionnelle, anémie de Fanconi, neurofibromatose (NF1), syndrome de Schwachmann Diamond, dyskératose congénitale, sont également associées à un risque accru de SMD, et expliquent pour une part les SMD de l’enfant et de l'adulte jeune).
Remarque : le terme " dysmyélopoïèse " correspond à la description morphologique des anomalies, alors que le terme " myélodysplasie " correspond à la maladie elle-même.
Physiopathologie; aspects moléculaires.
- La capacité de différenciation est maintenue mais la maturation est anormale (= dysmyélopoïèse),
- l’apoptose excessive des précurseurs médullaires aboutit à une faible production de cellules matures et donc à des cytopénies périphériques.
- Des anomalies de l’immunité favorisent vraisemblablement l’éclosion de la maladie dans certaines situations (un contexte d’auto-immunité est retrouvé dans une partie des SMD).
- Des anomalies du microenvironnement médullaire jouent également un rôle car on observe dans divers cas une altération des cellules mésenchymateuses et une augmentation de la microvascularisation médullaire (= dérégulation de l’angiogenèse avec implication de cytokines comme le VEGF et le TNF alpha).
- Sur le plan moléculaire :
1. Une cellule souche hématopoïétique normale devient anormale (= cellule souche myélodysplasique = CS-SMD) par mutation de l’un des gènes de l’épissage de l’ARN ou de la méthylation de l’ADN. On parle de « mutations fondatrices ».
Cette CS-SMD possède un léger avantage de croissance et de survie, lui permettant progressivement une amplification quantitative avec différenciation :
une population myéloïde clonale apparait, qui remplace progressivement la population myéloïde normale.
2. Au sein de cette population anormale une CS-SMD acquiert au moins une ou plusieurs mutations [= mutation(s) sous-clonale(s)] portant sur le ou les gènes suivants : modificateurs de la chromatine, facteurs de transcription, transduction du signal, cohésine, P53. Parfois il s’agit d’une anomalie chromosomique (qui provoque une amplification ou au contraire une inactivation génique).
Ce sous-clone a un avantage de croissance plus important que celui dérivant de la CS-SMD et devient progressivement majoritaire
au sein de la population myéloïde : le premier clone (issu de la CS-SMD) persiste cependant.
C’est généralement à ce stade que le diagnostic du SMD est réalisé. L’excès d’apoptose est responsable des cytopénies.
3. Au sein soit du clone soit du sous-clone, une cellule devient anormale [par mutations(s) génique(s)] et crée un nouveau sous-clone, qui s’amplifie + vite que les clone et sous-clone précédents [perte de la capacité de différenciation mais maintien de la capacité de prolifération]. Un excès progressif de « blastes » apparait, qui définit le SMD (jusque 20% de blastes dans la moelle osseuse) puis la leucémie aiguë myéloïde (au moins 20% de blastes médullaires ou sanguins).
Bilan :
Selon la nature des mutations en cause, leur effet cumulatif, et le délai entre date du diagnostic et début de clonalité, le SMD peut
se présenter comme indolent, ou avec cytopénie(s) notable(s), ou avec présence de blastes dans le sang et/ou la moelle osseuse
Ces divers stades sont définis dans la classification OMS 2016 des SMD
Particularités des SMD de l'enfant et l'adulte jeune ( 40 ans).
Certaines maladies constitutionnelles prédisposent à une myélodysplasie. Environ 25% des SMD de l'enfant présentent des anomalies cliniques évoquant une maladie constitutionnelle et au moins la moitié des SMD de l'enfant ont une histoire familiale évocatrice.
On retrouve une anomalie constitutionnelle d'un gène connu dans environ 10% des SMD de l'enfant : mutations hétrozygotes ou hétérozygotes compensées des gènes FANCA (maladie de Fanconi), MPL (amégacaryocytose congénitale), TP53 (syndrome de Li Fraumeni), SBDS (syndrome de Schwachman - Diamond) [mais aussi de GATA2, RTEL1, TERT, RUNX1] (Keel et al. Haematologica 2016;101:1343.
3. Circonstances de découverte et signes cliniques
Dans un tiers des cas les SMD sont asymptomatiques, découverts à la suite d'un bilan de contrôle, de santé, ou pour explorer une autre affection.
Dans les autres cas les signes sont ceux liés aux cytopénies (insuffisance médullaire):
- Les signes liés à l'anémie sont les plus fréquents : pâleur, asthénie progressive, tachycardie (l'âge souvent avancé diminue la tolérance à l'anémie, avec risque d'angor ou de décompensation cardiaque ;
- Les signes infectieux liés à la neutropénie sont moins fréquents (10 % des cas). Le risque est élevé si PNN 0.5 G/L, et peut être majoré par la dysplasie [qui entraîne un déficit fonctionnel] : infections à bacilles Gram - (risque de choc septique), à cocci Gram +, candidoses systémiques ;
- Les signes hémorragiques liés à la thrombopénie sont présents dans 5 % des cas. Ils ne sont pas proportionnels à l’importance de la thrombopénie, car il existe fréquemment une thrombopathie associée. Ils sont souvent spontanés, sous la forme d’un purpura cutanéo-muqueux. Les hémorragies viscérales sont rares.
La prudence s’impose avant toute intervention chirurgicale.
Des manifestations auto-immunes sont observées dans 15-25% des cas. (Mekinian A et al. Hématologie 2016;22:74-79)
Elles touchent plus fréquemment les femmes, avec un âge médian de 70 ans
Il en existe schématiquement 2 types :
les formes systémiques (vascularites et connectivites)
les formes avec atteinte d'organe prédominante (dermatoses neutrophiliques (S de Sweet), atteintes rhumatologiques inflammatoires)
Elles peuvent être présentes au diagnostic du SMD ou apparaitre secondairement.
Les SMD avec dysplasie multilignées et ceux avec excès de blastes de type 1 sont plus osuvent concernés.
La splénomégalie est rare dans les SMD. Sa découverte doit faire exclure en premier lieu un syndrome myéloprodysplasique/myéloprolifératif (essentiellement une LMMC) avec monocytose sanguine > 1G/L.
4. Examens biologiques.
4.1. Hémogramme
Les cytopénies sont fréquentes, isolées ou associées ; elles aident à définir des classes OMS et IPSS.
Anémie dans > 80% des cas.
Hémoglobine = 6 - 13 g/dL
Normocytaire ou macrocytaire (VGM jusque 120 fL, parfois plus)
Quelques patients présentent une macrocytose sans anémie.
Arégénérative (réticulocytes 100 G/L).
Les anomalies morphologiques des GR sur le frottis sanguin sont d’importance variable, mais permettent rarement à elles seules d’affirmer le diagnostic de myélodysplasie (voir document spécifique sur les anomalies morphologiques et cytogénétiques des SMD).
Parfois : quelques érythroblastes circulants.
Remarques:
- Exceptionnellement l’anémie peut être microcytaire (VGM = 75 -80 fL), et / ou montrer deux populations d'hématies, l'une microcytaire et l'autre normo ou macrocytaire [sur la courbe de Price-Jones des automates et sur le frottis sanguin], plutôt au cours des anémies sidéroblastiques ou en association avec une délétion somatique de gènes de la globine
- Dans quelques cas le Nb des réticulocytes est un peu augmenté (jusque 150 -200 G/L) : l’explication serait un allongement du temps de maturation des réticulocytes, comme au cours d’AR liées à une anomalie du récepteur de la transferrine
Leucocytes : leucopénie avec neutropénie dans 20% des cas.
L'hyperleucocytose est rare dans les SMD au diagnostic.
Anomalies morphologiques des neutrophiles dans 1/3 des cas. Elles aident au diagnostic (voir document sur les anomalies morphologiques/cytogénétiques des SMD).
Si nombre de monocytes > 1 G/L : c'est l'un des Syndromes Myélodysplasiques / Myéloprolifératifs (incluant la LMMC)
Myélémie : parfois observée, elle doit surtout faire vérifier la monocytose, évocatrice d’une LMMC.
Quelques blastes chez 25% des patients. Nombre 20% (sinon = LA myéloïde). Souvent de morphologie indifférenciée (myéloblastes précoces).
Des anomalies quantitatives et/ou qualitatives des éosinophiles et des basophiles sont observées dans 10 % des cas
Lymphocytes : pas d'anomalie quantitative ou qualitative visible.
Thrombopénie dans 20% des cas, rarement sévère (le + souvent > 50 G/L).
Thrombopathie fréquente, qui explique des saignements alors que la N° des PLT est peu diminuée.
Dans 10% des cas : quelques micromégacaryocytes ou noyaux nus de mégacaryocytes
Remarque : dans 5% des cas le Nb des PLT est au contraire augmenté, faisant alors évoquer 3 situations : anémie réfractaire avec délétion 5q, plus rarement un SMD avec inversion 3q, et ventuellement réoriente vers un Syndrome Myélodysplasique / Myéloprolifératif particulier : l’anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose.
4.2. Le myélogramme
Il est informatif et fait le diagnostic dans au moins 2/3 des cas.
Il est sensiblement normal et peu contributif dans les cas restants (surtout formes peu évoluées) : un second examen réalisé quatre à six mois plus tard sera souvent contributif.
Le plus souvent les cytopénies périphériques sont associées à une dysplasie de la ou des lignées correspondantes, mais pas constamment [par exemple anomalies morphologiques des mégacaryocytes médullaires sans thrombopénie périphérique]
Dans la classification OMS on définit la dysplasie sur une lignée quand >= 10% des cellules de cette lignée sont morphologiquement anormales.
Cellularité : normale ou augmentée.
Les SMD sont souvent dénommés « pancytopénies à moelle riche ».
Dans 10 % des cas le frottis médullaire est pauvre, relié ou non à une myélofibrose. Dans ces situations une Biopsie Ostéomédullaire est nécessaire.
Mégacaryocytes (MK) : nombre variable, diminué, normal, ou augmenté.
Dans ce cas précis, une thrombopénie avec nombreux MK oriente vers une dysmégacaryopoïèse.
La recherche d’anomalies morphologiques particulières est indispensable : micro MK ou MK de taille réduite avec un ou deux petits noyaux (voir document spécifique).
En l’absence de thrombopénie ou s’il existe une thrombocytose : rechercher des MK de taille +/- normale mais avec petit noyua non lobé, évoquant un SMD particulier (syndrome 5q moins).
Blastes : on tient compte de leur nombre dès qu'il atteint ou dépasse 2 ou 5 % (jusque 20 % ou jusque 30 %)
La classification OMS 2016 et le système de score IPSS-R utilisent des % de blastes différents:
- OMS 2016 : ≥ 5 % blastes ; au-delà de 20% de blastes il s'agit d'une leucémie aiguë myéloïde
- score IPSS-R (voir plus loin) : 4 catégories de blastoses médullaires : ≤ 2 %, 2.1 - 4.9 % , 5 - 10 %, > 10 %
Les blastes : ils ont le plus souvent l’aspect de myéloblastes peu différenciés (ni granulations ni corps d’Auer, souvent négatifs pour la myéloperoxydase).
Le décompte des blastes inclut : blastes indifférenciés + myéloblastes + monoblastes. Les mégacaryoblastes et les proérythroblastes ne sont pas inclus dans le décompte des blastes pour le classement (FAB ou OMS).
Voir le document reprenant les signes de dysplasie (voir dans "anomalies cytologique observables au cous de ...)
Lignée granulocytaire : plusieurs aspects possibles.
Parfois absence d’anomalie quantitative et morphologique.
Souvent :
excès de formes immatures (blastes + myéloblastes + promyélocytes + myélocytes) et défaut des formes matures [= reflet de l’hématopoïèse inefficace].
diverses anomalies morphologiques sont possibles (=dysgranulopoïèse) : noyau hyper ou hyposegmenté (anomalie de Pelger acquise), défaut de granulations cytoplasmiques (voir document spécifique).
Lignée érythroblastique : nombre souvent un peu augmenté (> 30 %).
Les anomalies morphologiques des érythroblastes (= dysérythropoïèse) ne sont pas constantes : parfois discrètes et peu orientatives, parfois caricaturales (mégaloblastes, bi ou multinucléarité, cytoplasme deshémoglobinisé) (voir document spécifique).
Dans 10% des cas : érythroblastopénie, avec ou sans anomalies morphologiques.
A titre d'information : voir dans le paragraphe 4.6 ci-après : cytométrie de flux et diagnostic des SMD
La coloration de Perls (réaction cytochimique).
Elle recherche la présence de fer dans les érythroblastes. Elle met en évidence les sidéroblastes en couronne = érythroblastes présentant de nombreuses granules de fer collées à la membrane nucléaire.
(Consultez les documents spécifiques : anomalies morphologiques des syndromes myélodysplasiques; coloration de Perls)
4.3. La classification OMS 2016 des SMD
Le groupe coopératif Franco-Américano-Britannique FAB a défini en 1976 puis en 1982 plusieurs classes de SMD, d'usage simple et ayant un impact pronostique. Cette classification a évolué et a été complétée par des groupes de travail pour l'OMS.
Consultez le document spécifique : classification OMS 2016 des syndromes myélodysplasiques
4.4. Caryotype; biologie moléculaire.
Une anomalie cytogénétique acquise est retrouvée dans :
* 50% des SMD primitifs : les anomalies sont le plus souvent des délétions (=pertes) de la totalité ou d’une partie d’un chromosome,
* 85% des SMD secondaires : les translocations sont plus fréquentes
Le caryotype a une place majeure dans le diagnostic (affirme la clonalité) et dans le pronostic des SMD.
L'IPSS-R (révision 2012 de l'IPSS; Greenberg P, et al. Blood 2012) propose 5 catégories d'anomalies cytogénétiques à caractère pronostique :
| Sous-groupes pronostiques | Anomalies cytogénétiques | % de pts concernés |
| Très bon | - Y , del(11q) | 4 % |
| Bon |
Caryotype normal, del(5q), del(12p), del(20q), ou 2 anomalies dont la del(5q) |
68 % |
| Intermédiaire |
del(7q), +8, +19, i(17q), toute autre anomalie simple ou double |
16 % |
| mauvais |
-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), deux anomalies dont -7/del(7q) caryotype complexe avec 3 anomalies |
5 % |
| très mauvais | caryotype complexe avec > 3 anomalies | 7 % |
Remarque. Parfois des anomalies morphologiques particulières permettent d’évoquer l’existence d’une anomalie cytogénétique précise (voir document spécifique).
Les gènes les plus fréquemment mutés dans les SMD sont : SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53, et EZH2 (voir "physiopathologie" au début de ce document).
Le nombre et la nature de ces diverses mutations est associé à la survie dans les SMD, et il est proposé actuellement des schémas prédictifs de survie en fonction des mutations trouvées (Bejar R. Clinical and genetic predictors of prognosis in myelodysplastic syndromes. Haematologica. 2014;99:956-964).
Une mutation TP53 est en général associée à une maladie agressive, et elle prédit une survie faible chez les pts ayant une del(5q) et traités par lénalidomide. La recherche de cette mutation est préconisée chez les pts ayant une del(5q) isolée.
Les rares cas de SMD familiaux sont associés à des mutations germinales.
4.5. Les autres examens biologiques du guide des bonnes pratiques.
Sont obligatoires pour le diagnostic (avec niveau de pertinence A), selon le guide de juste prescription des SMD et des SMD/SMP (Référentiel SFH 2009) :
Hémogramme, myélogramme, avec étude morphologique et quantification des dysplasies, coloration de Perls (moelle), et examen cytogénétique, et classification selon FAB/OMS 2016.
Divers examens biologiques généraux seront réalisés ou non : dosage des folates, B12, et créatinine sérique (dans les SMD sans excès de blastes), bilan du fer si support transfusionnel, typage HLA si allogreffe envisagée, statut mutationnel de JAK2 si thrombocytose, splénomégalie, myélofibrose, thromboses (suspicion de SMD/SMP)
Sont également recommandés pour le diagnostic dans des cas précis (niveau de pertinence A) :
Biopsie ostéomédullaire en cas de moelle pauvre ou de doute diagnostique, dosage sérique de l’EPO pour les pts de risque faible ou int-1 (IPSS), culture de progéniteurs en cas de thrombocytose, splénomégalie, myélofibrose, thromboses (suspicion de SMD/SMP), étude moléculaire (FLT3/NPM1) si LAM secondaire
consultez le document originel sur www.SFH.net
Bilan martial.
Nécessaire pour tout patient qui va bénéficier d’un support transfusionnel (fréquent), et chez les pts suspects de carence martiale (peu fréquent).
Le plus souvent :
Le fer sérique est N ou augmenté, avec capacité de saturation de la transferrine normale ou augmentée.
La ferritinémie est augmentée chez 25% des patients au diagnostic. [des valeurs très élevées (> 3000 µg/L) sont fréquentes en cours d'évolution]. L’augmentation est d’abord le témoin d'une érythropoïèse inefficace (hémolyse intramédullaire) et d’une augmentation d’absorption intestinale du fer, puis reflète la surcharge progressive secondaire au traitement transfusionnel réalisé chez la plupart des patients (habituellement : chélation nécessaire si > 1500 µg/L)
Dosage des vitamines B12 et B9 (acide folique) sériques. Il est normal dans les SMD.
Dosage des hormones thyroïdiennes. Permettront d’exclure une hyperthyroïdie (anémie modére parfois modérément macrocytaire) (ne fait pas partie du guide des bonnes pratiques).
Créatininémie : normale.
Doit être réalisée dans les SMD sans excès de blastes.
Dosage de l’érythropoïétine sérique.
Nécessaire pour les patients de risque faible
Des valeurs normales basses ou diminuées sont en faveur d’une sensibilité au traitement par EPO recombinante (cf : traitement).
Culture de progéniteurs myéloïdes.
A réaliser en cas de thrombocytose, splénomégalie, myélofibrose, thromboses (suspicion de SMD/SMP).
Il existe diverses anomalies de croissance in vitro (absence de croissance, formation de clusters de type leucémique) et on va rechercher une éventuelle croissance spontanée des progéniteurs érythrocytaires.
Biopsie ostéo-médullaire.
Nécessaire dans 10 % des cas : moelle pauvre parce que hypocellulaire ou parce qu’il existe une myélofibrose.
L’analyse moléculaire : elle n’est à réaliser que dans des cas précis. Il n’y a ni anomalie constante ni anomalie spécifique des SMD.
Les études pangénomiques ne font pas partie des examens à prescrire pour le diagnostic et le suivi des SMD.
4.6. Les examens biologiques en dehors du guide des bonnes pratiques.
Ne sont à prescrire ni en première intention ni à titre systématique. Leur connaissance est utile dans des cas très ponctuels.
LDH sériques. Reflet indirect du turnover cellulaire intramédullaire (à la fois la prolifération et l’apoptose). Des valeurs > N sont de pronostic péjoratif.
Bilirubine libre augmentée (hémolyse intramédullaire)
Bêta-2 microglobuline : une valeur élevée est en rapport avec une forte masse tumorale.
Signes en rapport avec une dysérythropoïèse de type fœtal : réapparition d’hémoglobine fœtale (HbF : 5-10%)
Signes en rapport avec un état dysimmunitaire. Test de Coombs direct positif chez 5% des patients (sans anémie hémolytique), hypergammaglobulinémie polyclonale dans 20% des cas et monoclonale dans 10% des cas, Présence d’Ac anti-nucléaires dans 30-50% des cas.
L’immunophénotype des blastes et des diverses lignées myéloïdes: n’est pas actuellement d’usage diagnostique.
Il est possible de détecter par cytométrie de flux des anomalies d'expression de certaines protéines de la membrane des érythroblastes [principalement le CD71 (récepteur de la transferrine) et le CD36 (récepteur de la thrombospondine)]. Chez les patients sains les érythroblastes expriment une certaine quantité de fluorescence pour chacune des molécules précitées, et on peut établir un CV pour chacune. Dans les SMD le CV est plus large, car il apparait une population d'érythroblastes qui exprime soit moins soit plus fortement la molécule étudiée (épaulement à G où à D du pic de fluorescence). Un index incluant les CV d'expression des CD71 et CD36 et la valuer de l'hémoglobine permet de classer les pts en SMD ou non-SMD dans 80% des cas (Mathis et al. Leukemia 2013)
5. Diagnostic différentiel
Diagnostic différentiel général.
En pratique, aucun diagnostic de SMD ne devrait être réalisé sans connaissance des données cliniques et de la notion de prise de médicament (interrogatoire, anamnèse, et hémogrammes antérieurs sont importants), et le classement ne devrait jamais être réalisé si le patient reçoit des facteurs de croissance, notamment de l'EPO.
Une cytopénie persistante sans dysplasie et sans anomalie cytogénétique considérée comme évocatrice de SMD devrait être classée initialement comme "cytopénie idiopathique de signification indéterminée".
Les cytopénies avec blastes sanguins.
La présence de blastes sanguins, avec dysplasie nette sur les leucocytes et les plaquettes, et/ou l’existence de micromégacaryocytes, correspond soit à un SMD soit à une LAM.
Les cytopénies dépourvues de blastes sanguins.
Quand l’anémie est nettement macrocytaire : savoir exclure une carence vitaminique B12 ou B9.
Quand l’anémie est modérément macrocytaire: savoir exclure une grande hémolyse, une insuffisance thyroïdienne.
Quand l’anémie est normocytaire : savoir exclure une insuffisance rénale, une anémie hémolytique, une anémie inflammatoire (anémie des maladies chroniques), ou une maladie coeliaque. Une supplémentation excessive en zinc peut s'accompagner de cytopénie sévère avec signes temporaires de dysplasie.
► le myélogramme permet souvent le diagnostic différentiel.
On observe une dysmyélopoïèse dans diverses situations :
chimiothérapies : peuvent provoquer une dysplasie importante de toutes les lignées,
carences en vitamine B12/folates,
parfois :anémies hémolytiques autoimmunes, grandes régénérations médullaires après allogreffe, traitement par G-CSF, infection VIH, exceptionnelles dysérythopoïèses congénitales chez l’enfant).
►Quand le frottis médullaire est pauvre en cellules.
Savoir exclure les autres pathologies avec myélofibrose : leucémie à tricholeucocytes, myélofibrose primitive, tumeurs solides, LAM avec fibrose.
Quand la moelle est réellement pauvre à la BOM : savoir exclure une aplasie médullaire , penser à une hémoglobinurie nocturne paroxystique.
Quand il existe un excès de sidéroblastes en couronne : toxicité de l'alcool, du plomb, du benzène, de médicaments (isoniazide), administration de zinc, déficit en cuivre, exceptionnelles anémies sidéroblastiques congénitales.
6. Evolution et complications
Aggravation progressive des cytopénies : 70% des patients
majoration du risque infectieux par neutropénie
majoration du risque hémorragique par thrombopénie
complications de l’anémie et risque de surcharge ferrique
Evolution en leucémie aiguë : 30% des patients
L’évolution est brutale ou progressive (augmentation progressive du % blastes)
Il s’agit presque toujours de LA myéloïdes.
L’évolution en LAM est presque nulle pour les ARSI, faible pour les AR, mais élevée pour les CRDM et les AREB.
Manifestations immunes.
Atteintes dermatologiques en premier lieu.
Concernant les SMD secondaires (le plus souvent après alkylants) : évolution souvent rapidement défavorable (grande fréquence d’anomalies cytogénétiques complexes).
7. Pronostic : le score IPSS-R.
L'IPSS (International Prognosis Scoring System, 1997) prenait en compte trois variables, et définissait quatre groupes, de médiane de survie globale différentes (faible, intermédiaire 1, intermédiaire 2, élevé). Il est repris en détail en fin de document (Annexes).
IPSS - R (revised) : proposé en 2012 (Greenberg et al, Blood 2012)
Valeurs de score pronostique :
| variable pronostique | 0 | 0.5 | 1 | 1.5 | 2 | 3 | 4 |
| Catégorie cytogénétique | très bonne | bonne | intermédiaire | mauvaise | très mauvaise | ||
| % blastes dans la MO | ou = 2 | > 2 et 5 | 5 - 10 | > 10 | |||
| Hémoglobine sanguine | > ou = 10 | 8 - 10 | 8 | ||||
| N° Plaquettes | > ou = 100 | 50 - 100 | 50 | ||||
| Nb absolu de neutrophiles | > ou = 0.8 | 0.8 |
Catégories de risque :
| Catégorie de risque | Score de risque | % de pts |
| très faible | ou = 1.5 | 19 % |
| faible | 2 à 3 | 38 % |
| intermédiaire | 3.5 à 4.5 | 20 % |
| élevé | 5 à 6 | 13 % |
| très élevé | > 6 | 10 % |
On peut ajouter :
catégories de très faible et faible risque : évolution en LAM dans 15 % des cas
autres catégories : évolution en LAM dans 30 % des cas
Le score IPSS-R est pondéré par divers critères additionnels:
âge : pronostic meilleur pour les catégories "très faible" " faible" et "intermédiaire" si le patient a moins de 70 ans
plusieurs autres facteurs de pondération : performance status, ferritine sérique, LDH, β2m
8. Principes du traitement.
Les scores pronostiques aident à séparer 2 groupes de patients :
groupe de risque faible ou intermédiaire 1 : amélioration de la qualité de vie (corriger les cytopénies et surtout l’anémie),
groupe de risque élevé (int 2 et élevé) : un traitement est envisagé pour retarder l’évolution de la maladie.
Traitement des SMD de faible risque : vise à corriger avant tout les cytopénies.
Traitement de l’anémie.
Avec l’EPO recombinante (on peut associer du G-CSF). Utile si EPO sérique 500U/L et si rythme transfusionnel 2 CG/mois. Efficacité pendant une durée limitée (12 – 18 mois). On adapte les prescriptions pour obtenir une hémoglobine = 11 - 12.5 g/dL (indication hors AMM).
Transfusion de concentrés érythrocytaires si Hb 8 g/dL (plus si mauvaise tolérance de l’anémie), pour atteindre nettement > 10 g/dL après transfusion.
Le lénalidomide est efficace dans les anémies avec del(5q) isolée (induit une neutropénie et thrombopénie parfois sévères en début de traitement)
Traitement de la neutropénie.
Les facteurs de croissance sont peu efficaces. En cas d’infection, agir comme pour une agranulocytose (antibiotiques à doses bactéricides à débuter dès les premiers signes).
Traitement de la thrombopénie.
On évite les transfusions de concentrés plaquettaires sauf si hémorragies ou chirurgie. Des essais avec analogues de la thrombopoïétine sont prometteurs, mais nécessitent un traitement indéfiniment.
Traitement immunosuppresseur.
Le sérum antilymphocytaire et la ciclosporine améliorent les cytopénies chez 20-30 % des patients, essentiellement les sujets plus jeunes, sans excès de blastes, avec phénotype HLA-DR 15, de caryotype normal.
Traitement chélateur du fer.
Si ferritinémie > 1000 µg/L, pour prévenir le risque d’hémochromatose (débute si > 20 CG transfusés).
Traitement des SMD de risque élevé.
Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques : seule thérapeutique potentiellement curatrice. Pour les patients avant 55-60 ans avec donneur HLA identique et IPSS > 1.
Souvent il s’agit d’une allogreffe à conditionnement atténué.
La survie à 3 ans varie de 25 à 40%.
Agents déméthylants. L’azacytidine a une AMM pour cette indication et constitue un traitement de référence si l’allogreffe n’est pas envisageable, et donne un avantage de survie par rapport au traitement conventionnel.
(autres agents hypométhylants en cours d’étude : décitabine)
Chimiothérapie intensive, aracytine à faible dose : utilisation limitée à des indications précises
Critères de rémission complète
Hémogramme: Hb ≥ 11 g/dL
Neutrophiles ≥ 1 G/L
Plaquettes ≥ 100 G/L
Blastes = 0 %
Et
Myélogramme: blastes + myéloblastes 5 % (de toutes les cellules si 50% érythroblastes, et des cellules non érythroïdes si > 50% d’érythroblastes)
Maturation normale de toutes les lignées, sans signes de dysplasie.
Il existe également des critères de rémission partielle, de stabilité et de progression, de même que des critères de réponse érythrocytaire (dépendance transfusionnelle), plaquettaire et granulocytaire, de réponse cytogénétique, d’amélioration de la qualité de vie (Cheson, 2006).
Références.
- Abrégés MASSON. Hématologie : pour réussir les Epreuves Classantes Nationales. Elsevier Masson, 2011.
Annexes.
Score IPSS : International Prognosis Scoring System (1997) ;
Prend en compte trois variables, et définit quatre groupes, de médiane de survie globale différentes :
* Cytopénies : hémoglobine 10 g/dL ; plaquettes 100 G/L ; neutrophiles 1.8 G/L
[le seuil de définition des cytopénies est différent de celui des valeurs hors normes : ce sont des seuils pronostiques]
Avec les progrès thérapeutiques la médiane de survie a augmenté depuis la publication de ce score (1997), et un score WPSS (World PSS) est proposé actuellement (publié en 2007), qui utilise l’IPSS et la notion de besoins transfusionnels :
Pour les pts qui n’ont pas d’étude cytogénétique (souvent après 75 ans), les critères pronostiques retenus sont :
Blastes MO > 10%
LDH > N
Hb 9 g/dL
PLT 100 G/L
Bon pronostic si aucun facteur péjoratif ; risque le plus élevé si 3 ou 4 critères présents
La surcharge en fer est prise également en compte dans le pronostic.
Octobre 2016