1. Définition
Anémie hémolytique allo immune du fœtus et du nouveau-né (NNé) secondaire à la destruction des GR par des Ac maternels.
Dans la majorité des cas la mère s’est immunisée contre un antigène érythrocytaire du fœtus (présent chez le père et absent chez la mère) à la suite du passage d’hématies foetales dans la circulation maternelle. Ces Ac IgG ont ensuite traversé la barrière placentaire.
2. Physiopathologie
2.1. Etape initiale : apparition d’allo anticorps
La mère se sensibilise à la suite au passage d’hématies fœtales dans la circulation maternelle, le plus souvent après des hémorragies fœto-maternelles (HFM).
Les HMF sont fréquentes au cours de la grossesse : observées chez > 50% des femmes en cours ou en fin de grossesse, concernant le plus souvent un volume sanguin faible ( 0.25 mL) mais suffisant pour induire une immunisation. S’y ajoutent les HFM au moment de l’accouchement.
Plus rarement les Ac sont apparus après : interruptions volontaires ou thérapeutiques de grossesse, fausses couches spontanées, manœuvres obstétricales (explorations, suites de complications obstétricales…), ou après transfusions sanguines incompatibles
2.2. Les principaux antigènes en cause
Plus de 100 Ag différents ont été impliqués dans des MHNN, mais les situations symptomatiques sont liées essentiellement aux Ag ABO, RhD (malgré la procédure de protection avec anti D), c, K1 et Fya )
2.3. Conséquences pour le fœtus et le nouveau-né
* Seules les IgG traversent la barrière placentaire (IgG 1 et 3) :
Leur concentration doit être suffisante chez la mère,
Leur affinité pour l’Ag doit être élevée.
* Les Ac se fixent sur les GR du fœtus : les GR sensibilisés sont phagocytés par les macrophages de la rate (et du foie) : l’hémolyse est intratissulaire.
* Avec les Ag Rh D (malgré la procédure de protection avec anti D), c, K1 et Fya : au total 0.5 cas symptomatiques pour 1000 naissances, avec manifestations fœtales et néonatales.
* Avec les Ag ABO : ce sont les incompatibilités les plus fréquentes (3 cas symptomatiques pour 1000 naissances), avec manifestations essentiellement post-natales [la structure des molécules AB n’est pas encore totalement formée chez le NNé, et il y a des substances de groupe AB sur de nombreux tissus, ce qui neutralise une partie des Ac ayant traversé le placenta].
Chez le fœtus.
La gravité de la maladie est liée à l’anémie.
L’anémie peut débuter à 3 mois, mais souvent après 4 mois ;
Elle est parfois majeure ( 5 g/dL), associée à une spléno - hépatomégalie puis une hypertension portale et une insuffisance cardiaque (risque d’anasarque).
En cas d’incompatibilité, 10-20% des foetus sont sévèrement atteints.
Au cours de la première grossesse incompatible la mère développe surtout des Ac de type Ig M, et peu d’Ac IgG. Il n’y a habituellement pas de MHNN chez une primipare (sauf si immunisation préalable).
Lors d’une seconde grossesse incompatible la réactivation immune prend place, produisant des Ac IgG1 et IgG3 qui traversent la barrière placentaire.
Chez le nouveau-né.
La gravité est liée à l’anémie, parfois très sévère, et au défaut d’élimination de la bilirubine libre (les possibilités de captation par le foie et de transformation en bilirubine glycuro conjuguée sont limitées). Lorsque la quantité de bilirubine libre sérique dépasse 340 µmol/L, càd sa capacité à se lier à l’albumine, elle se fixe sur les noyaux gris centraux de l’hypothalamus (liposoluble, toxicité mitochondriale), ce qui provoque des altérations psychomotrices graves (syndrome extrapyramidal, surdité), voire le décès (= ictère nucléaire).
La spléno hépatomégalie est quasi constante (lieu de destruction des GR).
3. Diagnostic biologique
3.1. Le sang du nouveau-né
Anémie.
Hb diminuée dans plus de la moitié des cas : 14 g/dL (sang périphérique) et parfois 5g/dL
(attention : l’Hb du sang au cordon est inférieure de 2 g/dL à celle du sang périphérique).
Régénérative : N° réticulocytes = 200 – 500 G/L
Sur frottis sanguin : anisopoïkilocytose ; des microsphérocytes s’observent dans l’incompatibilité ABO ; nombreux érythoblastes.
Leucocytes : nombre très variable, N ou augmenté.
S’y ajoute une érythroblastémie : 2 – 150 G/L (peut perturber la N° des leucocytes sur les automates)
Plaquettes : thrombopénie absente ou modérée
Biochimie.
Celle d’une anémie hémolytique (mais dosage de l’haptoglobine inutilisable à la naissance)
Excès de bilirubine libre dans 70 % des cas (ictère dès que la valeur dépasse 60 µmol/L).
Une valeur de bilirubine libre > 60 µmol/L au sang du cordon nécessite un traitement immédiat.
Remarques.
- L’anémie est parfois peu régénérative : hypoplasie érythroblastique (surtout si incompatibilité Kell), ou si fœtus transfusé peu de temps auparavant.
- Chez le fœtus sain la valeur de l’Hb est de 9g/dL à 5 mois et atteint 16 g/dL à terme.
Des valeurs 7 g/dL au second semestre et 9 g/dL au 3ième trimestre nécessitent une action urgente
3.2. Immuno – hématologie
Test de Coombs direct ou test direct à l’antiglobuline.
Il est positif dans la majorité des cas, mais :
- Sa sensibilité est variable selon les laboratoires,
- Il est + dans 60 % des cas chez les NNés de groupes A ou B et de mère 0, mais seulement 5% des NNés développeront une MHNN ; il n’est parfois que faiblement positif,
- Positif chez 10 % des NNés de mères traitées avec anti D (ces Ac n’ont pas d’activité hémolysante chez le fœtus et le NNé).
Titrage des Ig G anti-A et anti-B chez la mère.
Confirme ou exclut la possibilité de MHNN ABO.
Groupe sanguin ABO.
Dépiste les incompatibilités ABO.
Test d’élution.
Indispensable pour identifier l’Ac responsable.
Le père biologique possède toujours l’Ag et la mère jamais
4. Surveillance pendant la grossesse
Un Groupage ABO, Rhésus et Kell pour toutes les primipares et les multipares non testées à la première consultation ; second groupage ensuite.
Une recherche d’Ac anti érythrocytaires (= recherche d’agglutinines irrégulières) : au premier trimestre de la grossesse.
Si négatif : il sera répété à 6, 8 et 9 mois.
(à 6 mois = avant injection d’anti D chez les femmes Rh-1)
SI positif : identifier impérativement l’Ac (précise le risque d’anémie hémolytique fœtale, ou post natale, ou l’absence de risque) ;
Titrer l’Ac : il existe des seuils critiques, selon la nature de l’Ac et le nombre de semaines d’aménorrhée pour prédire le risque d’anémie fœtale.
Remarques.
- Technique de la RAI et du titrage : dilutions du sérum de la mère en contact avec des hématies (Rh+ et panel d’hématies avec divers Ag) à 37°C, puis m.e.e. des Ac fixés par agglutination avec une antiglobuline. L’Ac antiérythrocytaire doit être ensuite identifié (panels d’hématies)
- On peut également mesurer la concentration en Ac anti D en mg/ml (technique utilisant des hématies bromélinées sur auto analyseur en flux)
- La confirmation de la présence de l’Ag chez le père (phénotype géniteur) est réalisée.
5. Prévention et surveillance
N’est possible que chez une femme non immunisée Rh -1 portant un enfant Rh1.
Il est possible de réaliser le groupe sanguin fœtal à partir de 12 semaines d’aménorrhée avec le génotypage de l’ADN fœtal dans le sang maternel pour l’Ag RH D :
Fœtus Rh D négatif : surveillance échographique standard, titrage anti D tous les 15 j à partir de 18 semaines d’aménorrhée ;
Fœtus Rh D positif : immunisation dans > 85 % des cas : surveillance hebdomadaire (écho + Doppler), titrage anti D tous les 15 j à partir de 18 semaines d’aménorrhée.
Test de Kleihauer-Betke sur sang maternel : précise l’importance de l’hémorragie foeto maternelle.
Sur frottis sanguin : les GR fœtaux contiennent de l’Hb F et résistent à l’hémolyse acide, à l’inverse des GR adultes (=mère) contenant de l’Hb A : après action du réactif hémolysant on colore les GR et on regarde au microscope : les GR fœtaux sont rosés (colorés) alors que les GR maternels sont réduits à une membrane vide.
On compte le Nb d’hématies fœtales pour 10 000 hématies lysées : 1 GR fœtal /10 000 GR maternels (0.01 %) correspond à 0.5 ml de sang fœtal.
Un apport d’Ig anti D d’au moins 20 µg/mL de GR fœtaux prévient 100 % des immunisations anti D.
Un test de Kleihauer sera préconisé au 4ième mois de grossesse (et ensuite si nécessaire)
Test de quantification cytométrique du Nb de GR foetaux dans le sang maternel.
Les GR fœtaux sont riches en HbF, mais ne contiennent pas d’anhydrase carbonique (AC), enzyme exprimée après la naissance.
A l’aide d’un Ac anti HbF et d’un Ac anti AC on peut déterminer les proportions respectives de GR adultes (HbF- AC+) et de GR fœtaux (HbF+ AC-) dans le sang maternel, avec un seuil de sensibilité de 0.02 – 0.03 % de GR fœtaux. Cette technique a l’avantage de mee les GR adultes contenant de l’HbF (HbF+ AC+) qui apparaissent en petit nombre chez 1/3 des patientes en cours de grossesse
6. Traitement de la MHNN
Chez le fœtus : corriger l’anémie fœtale par transfusions.
Surveillance échographique rapprochée.
L’Hb peut être mesurée directement dans le sang fœtal (ponction de sang de cordon), ou être estimée par mesure Doppler du pic systolique de vélocité dans l’artère cérébrale moyenne du fœtus.
Etude du liquide amniotique (après amniocentèse). Mesure de la concentration en bilirubine (DO du liquide), qui est reportée sur un abaque (= diagramme de Liley) définissant des zone basse, intermédiaire et à haut risque de maladie hémolytique.
Chez le nouveau-né : gérer l’anémie et l’ictère.
* Photothérapie.
Traitement de première intention de l’ictère du Nouveau-Né quel que soit sa cause : utilisation prophylactique (en dehors des critères des échanges transfusionnels)
Peut diminuer le recours aux échanges transfusionnels
* exsanguino transfusion :
Indiquée si hyperbilirubinémie non contrôlable classiquement (si augm rapide > 10 µmol/L/heure ou devenant majeure (> 350 µmol/L), ou troubles neurologiques, ou anémie sévère associée.
Echange de 1.5 – 2 masses sanguines, pour épurer la bilirubine et pour diminuer le titre d’Ac, avec concentré érythrocytaire de groupe 0 frais irradie, phénocompatible Rh Kell, CMV négatif, avec plasma frais décongelé AB.
Hb 12 g/dL la première fois, puis Hb 10 g/dL les fois suivantes pendant les 2 premières semaines de vie, puis si Hb 8 g/dL.
Volume transfusé : masse sanguine x (Hte désiré / Hte de la poche) [Hte de la poche = 55 – 75 %]
Rappel : Masse sanguine : 85 ml/kg chez le NNé à terme, 100 ml/kg chez le prématuré, 75 ml/kg à 1 mois de vie.
* Autres.
Utilisation d'Ig humaines polyvalentes. Mécanisme non totalement élucidé. Résultats divergents quant à l'efficacité (moins d'échanges ? moins d'atteintes neurologiques ?)
EPO = efficacité limitée et aléatoire,
Supplémentation en folates = oui,
Supplémentation en fer = non.
Références.
Lefrère et Rouger. Transfusion sanguine. Abrégés Masson, 2011, 113-131.
Bricca P et al. Prise en charge des allo-immunisations fœto-maternelles antiérythrocytaires. Transfusion clinique et biologique. 2011 ;18 :269-276.
Porra et al. Identification of fœtal RBC by a dual-color FC Method.Transfusion 2007 ;47 :1281-9).
décembre 2012