1. Définition, physiopathologie
La sphérocytose héréditaire (SH) ou maladie de Minkowski-Chauffard, est une anémie hémolytique constitutionnelle liée à la présence de GR de forme sphérique sur le frottis sanguin, et secondaire à une anomalie génétique d’une des protéines de la membrane du GR.
Elle est présente partout dans le monde, avec une prévalence élevée, estimée entre 1/2000 et 1/5000 dans le nord est de l'Europe.
Physiopathologie.
La maladie est la conséquence d'une anomalie quantitative ou/et qualitative de l'une des protéines membranaires impliquées dans l'attachement du cytosquelette à la membrane du GR.
Les protéines implquées sont : bande 3 ( 50 % des cas)
spectrine (30 % des cas)
plus rarement ankyrine ou protéine 4.2
dans 10 % des cas d'autres protéines sont impliquées.
Les GR produits par la moelle osseuse (MO) ont initialement une morphologie normale, mais perdent rapidement une partie de leur surface membranaire :
- Anomalie de la spectrine, ankyrine ou protéine 4.2 : déstabilise la double couche lipidique ce qui entraine la formation de microvésicules contenant de la protéine bande 3
- Déficit en protéine bande 3 : entraine la perte de son effet stabilisant sur la double couche lipidique
►Dans les 2 cas la membrane libère des microvésicules et le GR devient sphérique : diminution du rapport surface/volume, de la déformabilité et deshydratation (CCMH élevée).
►Dans la rate l’érythrostase (15 à 150 minutes, contre 40 secondes à l’état normal) entraîne une augmentation du temps de contact avec les macrophages, qui vont phagocyter les GR les plus rigides, et la ↓ du pH local provoque l’accentuation de la perte de membrane par les GR
Hérédité
Dans 75 % des cas : transmission autosomale dominante , portant sur l'un des gènes codant pour l'une des protéines citées ci-dessus.
Le plus souvent ce sont des délétions intragéniques ou des mutations ponctuelles : à de rares exceptions il s’agit de mutations privées, chaque famille atteinte ayant sa propre mutation.
(gènes impliqués : ANK1 pour l'ankirine, SPTB pour la spectrine bêta, SLC4A1 pour la bande 3, EPB42 pour la protéine 4.2)
Dans 25 % des cas : transmission autosomale récessive ou mutation de novo
Sauf cas exceptionnels, l’identification précise de la mutation n’a pas d’intérêt clinique.
2. Circonstances de découverte et principaux signes cliniques
Découverte possible à tout âge, mais surtout chez l’enfant ou l’adolescent (déficit en spectrine plus souvent diagnostiqué dans l’enfance-adolescence, et déficit en bande 3 plus souvent chez l’adulte).
Elle peut rester longtemps méconnue (1/3 des cas diagnostiqués à l’âge adulte)
Plus rarement découverte par la survenue brutale d’une crise de déglobulisation (crise d'érythroblastopénie aiguë transitoire : voir plus loin)
Parfois lors de l’enquête familiale parce qu’un membre de la famille est atteint. Dans la plupart des cas le tableau clinique est assez homogène parmi tous les membres d'une même famille.
Symptomatologie d'une anémie chronique, avec ictère plus ou moins prononcé,
Splénomégalie (la plupart des grands enfants et des adultes), ou asthénie chronique.
Le risque de lithiase est élevé.
On peut catégoriser les patients selon la symptomatologie et l’hémoglobine sanguine :
Asymptomatique (20 %) : Hb = N ;N° réti = N/peu augm ; Sphérocytes rares ; Autosomale dominante ; Déficit prot. rarement identifié
Mineure / modérée (40 %) : Hb > 11 g/dL ; N° réti
Modérée (30 %) : 8
Sévère (10 %) : Hb 300 G/L; Microsphérocytes, poïkilocytose; Autos. récessive ; Déficit protéique : +/- tous types
Particularités : grossesse : aggrave l'anémie
risques chez le nouveau-né : déglobulisation rapide les premières semaines
d'ictère nucléaire si la sphérocytose est une forme sévère, ou si présence concomitante d’une maladie de Gilbert
3. Diagnostic biologique
3.1. Hémogramme
- Leucocytes et plaquettes : valeurs normales (↑ si poussées d’hyperhémolyse)
- Hémoglobine : anémie absente dans 30-40 % des cas (compensée par la régénération médullaire) ; sinon elle est le plus souvent modérée (9 – 12 g/dL)
5-10 % pts présentent une anémie sévère, nécessitant une thérapeutique active (transfusions, recours plus fréquent à la splénectomie).
- Diverses anomalies des indices érythrocytaires :
VGM : normal.
Parfois un peu augmenté (dans les crises avec forte réticulocytose).
Parfois un peu diminué, par excès de microcytes [% élevé de microcytes avec faible Nb de GR hypochromes sur automates Sysmex]
Augmentation (> 9.6 fL) de la différence VGM-MSCV (mean sphered cell volume) sur automates Beckman [traduit la difficulté des GR à augmenter leur voume après sphérisation]
CCMH élevée : 35 – 42 g/dL dans plus de la moitié des cas, qui traduit l’existence de GR hyperdenses, hyperchromes, deshydratés [surtout visible avec certains automates : Siemens, Sysmex].
- Réticulocytes : 100 – 500 G/L
(retour aux valeurs normales après splénectomie)
La fraction immature des réticulocytes est faible (N° reti/ IRF = élevé sur Sysmex)
Le volume de sréticulocytes est
Morphologie des GR sur frottis sanguin :
Présence de sphérocytes (en général = 5 à 10 % du total des GR) : hématies de petit diamètre, rondes et très denses. Leur présence est quasi-constante dans les formes sévères et inconstante dans les formes minimes. Une polychromatophilie est possible, à relier au nombre élevé de réticulocytes.
- Dans les déficits en ankyrine (sous groupe le plus fréquent) on n’observe que des sphérocytes.
- Avant splénectomie les déficits en bande 3 présentent des sphérocytes dits « en champignon » ou GR « pincés ».
- Des acanthocytes sphérocytaires sont visibles dans les déficits en spectrine béta, et leur nombre augmente après splénectomie
- Dans les formes avec spectrine béta tronquée on peut observer des elliptocytes sphérocytaires
- Parfois dans le déficit en protéine 4.2 on verra des sphérostomatocytes (un peu ovalaires)
Les corps de Howell Jolly sont absents au diagnostic, mais apparaissent quelques mois après splénectomie totale (dans les splénectomies subtotales ils peuvent être absents).
Erythroblastes circulants : absents, sauf dans les formes sévères
3.2. Myélogramme
N’est réalisé qu’en cas de suspicion de crise d’érythroblastopénie aiguë (voir plus loin)
3.3. Autres examens utiles
3.3.1. Signes biologiques d'hémolyse :
- haptoglobine très diminuée
- bilirubine libre augmentée (et ↑ de l’urobilinogène et du stecobilinogène fécaux)
- LDH augmentée
- test de Coombs direct NEGATIF
Remarque : hypocholestérolémie liée à l'augmentation de l'utilisation du cholestérol pour la composition des membranes
3.3.2. Technique actuelle de diagnostic : le test EMA.
On mesure la fluorescence (cytométrie de flux) des GR après incubation avec l’éosine 5 ‘ – maléimide (EMA) : ce fluorochrome se fixe sur la lysine 430 de la protéine bande 3 , constamment diminuée dans la SH (soit perte directe soit perte indirecte par perte de membrand érythrocytaire lors du passage dans la rate).
Ici : diminution de la fluorescence d’au moins 20 % des GR.
Ce test est réalisable chez le nouveau-né et permet ainsi le diagnostic néo-natal.
Presque aucun faux-négatif;
3.3.3. Tests d’hémolyse.
- Ektacytomètrie en gradient osmotique.
Mesure l’indice de déformabilité des GR soumis à des forces de cisaillement [ils sont déformés de façon différente s’ils sont normaux ou non ; cette méthode apprécie également la fragilité osmotique et l’état d’hydratation du GR]. Réservé à quelques laboratoires spécialisés.
Intérêt : permet d'étudier et de diagnostiquer les principales maladies cosntitutionnelles du GR
- Test de fragilité aux solutions hypotoniques
L'hémolyse débute normalement quand les hématies sont en contact avec des solutions de 0,45-0,50% de NaCl, et elle est totale à 0,25-0,35%.
Dans la SH, l'hémolyse est plus précoce, apparaissant à 0,65%, et totale à 0,40%. L’hémolyse débute d’autant plus tôt (0,7 ou 0,75%) que le nombre de sphérocytes est plus élevé (= trainée d’hémolyse très précoce), et se rapproche de la courbe normale aux plus faibles tonicités (0,6 – 0, 5% de NaCl), en rapport avec un grand nombre de réticulocytes.
La trainée d’hémolyse précoce est nette quand la rate est encore présente et disparaît chez le pt splénectomisé.
Remarques : manque de spécificité
ce test peut rester négatif ou douteux (20 à 30% des cas, surtout le nouveau-né). La sensibilité est augmentée si incubation préalable des hématies 24h à 37°C
dans quelques cas de formes modérées la courbe est normale.
- Ne sont plus utilisés : Test de lyse avec le glycérol (Pink test et test au glycérol acidifié). Mesure du temps de lyse des GR en milieu hypotonique contenant du glycérol.
Test d'auto-hémolyse en milieu stérile 48 h à 37°C. Très augmentée (5-20% ; N = 1 – 2 %), partiellement corrigée par addition de glucose [dans les AHAI : pas de correction].
3.3.4. Les examens utiles dans les cas où le diagnostic ne peut être affirmé avec les techniques précédentes.
- Electrophorèse des protéines membranaires en gel de polyacrylamide (SDS - PAGE)
- Recherche de l'anomalie moléculaire au niveau génique (technique SSCP ou PCR amplifiant le cDNA ou le DNA génomique).
- L’étude familiale peutconfirmer l'existence d'une transmission autosomale dominante (mais négative dans 25 % dans cas).
4. Diagnostic positif et différentiel
Diagnostic positif.
Il est facile quand : antécédents familiaux, signes cliniques évidents (pâleur, ictère, splénomégalie), bilan d’hémolyse perturbé, sphérocytes sur frottis, et test EMA positif.
Il est plus délicat en l’absence d’antécédents familiaux, si les tests biologiques sont peu explicites, les sphérocytes sont absents, et le test EMA non réalisé.
Diagnostic différentiel.
- Les autres situations d’ictère.
Ici l’ictère est à Bilirubine libre.
Eliminer une hépatite ou une maladie de Gilbert (= défaut de glucuronoconjugaison).
- Les autres anémies hémolytiques.
En pratique devant une AH « régénérative » on réalise au moins un test de Coombs (ici il est négatif), et une étude de la morphologie des GR sur frottis. Une électrophorèse de l’Hb et un dosage de la G6PD et de la PK sont utiles pour le diagnostic différentiel.
- Il existe des sphérocytes sur le frottis sanguin.
Les AHAI à test de Coombs positif peuvent présenter une sphérisation de l’ensemble des GR (dans la MHNN par incompatibilité ABO des sphérocytes sont présents, mais pas dans l’incompatibilité Rhésus)
Dans les anémies hémolytiques mécaniques (microangiopathies thrombotiques, brûlures étendues) une partie des schizocytes peut se sphériser, formant des micro-sphérocytes.
Les AH par déficit en pyruvate kinase (plus rarement en G6PD)
La dysérythropoïèse congénitale de type 2 peut montrer des sphérocytes, mais dans un contexte de poïkilocytose
- Autres anomalies constitutionnelles de la membrane du globule rouge : voir « elliptocytoses »
5. Evolution, risques et complications, particularités.
- Poussées d’hyperhémolyse avec accentuation de l’ictère, de l’anémie, augmentation du nb de réticulocytes et du volume splénique, souvent observées chez l’enfant en association à des infections virales.
- Crise de déglobulisation aiguë par érythroblastopénie (= crise de Owren et Gasser) secondaire à la primoinfection par le parvovirus B19. Elle est aiguë, transitoire, par infection directe des érythroblastes qui une disparition des érythroblastes pendant environ 3 semaines. L’arrêt brutal de la régénération médullaire compensatrice de l’hyper hémolyse chronique provoque une déglobulisation très rapide. Absence de réticulocytes sanguins et d’érythroblastes dans la moelle. L’immunisation confère une protection définitive.
(d’autres virus provoquent une érythroblastopénie transitoire, mais moins intense)
- L'évolution est souvent marquée par les complications biliaires (lithiase vésiculaire, cholangite), secondaires à l'hyperproduction de bilirubine.
- Chez l'enfant, les formes graves retentissent sur le développement staturo-pondéral
- Carence en folates par surconsommation (femmes enceintes, croissance, sujets âgés, poussées d’hyperhémolyse)
- Les particularités du diagnostic chez le nouveau-né
L’ictère physiologique peut être fortement majoré et nécessiter parfois une exsanguinotransfusion (souvent la photothérapie suffit). L’anémie est rarement sévère à la naissance, la splénomégalie est rarement présente, difficilement palpable ; la réticulocytose n’est pas toujours franche, l’haptoglobine n’est pas indicatrice dans les premiers mois de vie.
Les sphérocytes peuvent manquer ou être très rares (on en observe d’ailleurs toujours quelques uns chez tous les nouveau-nés hospitalisés).
Le test de fragilité osmotique peut être faussement normal, par présence d’hémoglobine F qui augmente de manière compensatrice la résistance des GR (le test sensibilisé par incubation 24H à 37°C lève en partie cet obstacle. Le test EMA est anormal et permet le diagnostic dès la naissance (faible volume de sang nécessaire).
6. Traitement
Dans > 50 % des cas.
Simple suivi clinique, avec hémogramme à des délais fonction de la valeur de l’hémoglobine.
Dans les autres situations.
- Traitement symptomatique, si besoin.
- traiter les crises aiguës par transfusion
- supplémenter en folates si hémolyse chronique sévère.
- Splénectomie.
N’est envisagée que dans les formes sévères, symptomatiques, mal supportées.
La splénectomie totale nécessite : âge > 8 – 10 ans, une vaccination (Pneumocoque et Haemophilus) puis une pénicillinothérapie (pénicilline semi-synthétique orale au minimum 18 mois) en général jusqu'à la puberté. Mais attention aux accidents infectieux aigus = septicémie, méningite.
La splénectomie partielle (80-90 % du volume splénique) ou subtotale (98% du volume splénique) évite le risque infectieux post-splénectomie (par maintien d’une quantité suffisante d’immunité splénique).
L’anémie est corrigée totalement ou presque, les sphérocytes persistent, mais la durée de vie des GR redevient quasi-normale. La dépendance transfusionnelle disparaît et l’incidence de lithiases diminue. Le test EMA reste toujours perturbé.
Remarque. Des corps de Howell-Jolly apparaissent après 2- 3 mois quand la splénectomie est totale ou sub-totale.
L’étude de la durée de vie des GR radiomarquées au chrome 51 [raccourcie = 5 à 10 jours] et les comptages externes [on observe une séquestration essentiellement splénique] sont parfois
réalisés dans le cadre du bilan avant splénectomie.
- Cholécystectomie.
En cas de complication secondaire à la présence de calculs.
Un conseil génétique est souhaitable
Références.
- Barcellini W et al. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus 2011;9:274-277.
- Da Costa L et al. Hereditary spherocytosis, elliptocytosis, and other red cell membrane disorders. Blood Reviews 2013;27:167-178.
- Guitton C., et al. Sphérocytose héréditaire : recommandations pour le diagnostic et la prise en charge chez l’enfant. Archives de Pédiatrie. Volume 15, (9), Septembre 2008 : 1464-1473
- King MJ et al. ICSH guidelines for the laboratory diagnosis of nonimmune hereditary red cell membrane disorders. Int Jnl Lab hem 2015;37:304-325
- Mariani M. et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane defect. Haematologica 2008;93: 1310-1317.
Octobre 2015